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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E. Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: propriétés pharmacodynamiques. P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 31076 TOULOUSE cedex.

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Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: propriétés pharmacodynamiques

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Presentation Transcript


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

ECOLE

NATIONALE

VETERINAIRE

T O U L O U S E

Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: propriétés pharmacodynamiques

P.L. TOUTAIN

Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

UMR181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales

31076 TOULOUSE cedex

Update: Avril 2012


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Propriétés pharmacodynamiques des AINS

Inflammation Anti-inflammatoire

Fièvre  Antipyrétique

Douleur  Antalgique/Analgésique

Autres propriétés


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Propriétés anti-inflammatoires des AINS


Inflammation chirurgicale

Inflammation chirurgicale

Red, Warm & Swollen (Flare, Flush & Weal )Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Loss of function.


Inflammations associ es aux infections

Inflammations associées aux infections

Application des AINS aux bronchopneumonies


Inflammations ost o articulaires associ es l arthrose

Inflammations ostéo-articulaires(associées à l’arthrose)

  • L’arthrose (osteoarthritis en anglais) correspond à une dégradation progressive du cartilage qui perd sa souplesse et son élasticité. À cela s'ajoute une perte de qualité du liquide synovial qui lubrifie l’articulation.

  • L’arthrose est le résultat d’un déséquilibre des mécanismes de synthèse et de dégradation du cartilage.

  • l’arthrose finit par provoquer une inflammation douloureuse


Inflammations ost o articulaires associ es l arthrose1

Les AINS n'agissent pas sur l'évolution de l'arthrose, mais sur ses symptômes.

Chez l’homme le traitement de première intention de l’arthrose est le paracétamol afin d’éviter les effets secondaires des AINS

Inflammations ostéo-articulaires(associées à l’arthrose)


Mod les d tude des ains

Modèles d'étude des AINS

In Vitro ou Ex Vivo

Action sur les Cyclo-oxygénases ou Cox

Cox1 & Cox2

In Vivo

Précliniques

Espèces expérimentales

Espèces de destination

Cliniques


Principe des tests in vitro et mesure de la s lectivit cox 1 vs cox 2

Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2

Effet

Emax

COX2

COX1

3

0.3

(µg/mL)

EC50, COX-1

EC50, COX-2


Principe des tests in vitro et mesure de la s lectivit cox 1 vs cox 21

On exprime l’activité (en fait la puissance ou potency) relative de l’AINS sur COX-1 et COX-2 par le rapport des IC50 contre COX-1 et Cox-2 :

Rapport = COX-1 (IC50)/COX-2 (IC50)

Plus ce rapport est élevé , plus l’AINS sera qualifié de sélectif vis-à-vis de COX-2

Rem: pour un AINS donné, les ic50 peuvent être très différente selon le modèle, la pureté de l’enzyme, les conditions expérimentales etc.

Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2


Tests in vitro ou ex vivo pour valuer l activit sur les cox

enzyme pure

Test sur sang total

C’est le test in vitro ou ex vivo le plus pertinent

cellules:

- macrophages

- plaquettes

- leucocytes

Tests in vitro ou ex vivo pour évaluer l’activité sur les COX


La s lectivit des ains

La sélectivité des AINS

On recherche des AINS ayant une plus grande puissance pour inhiber COX-2 que COX-1 c’est-à-dire des AINS plus sélectifs pour COX-2 afin d’optimiser le rapport bénéfice sur risque

Un enjeu thérapeutique et commercial


Classification des inhibiteurs cox 2

Inhibiteurs COX-1 préférentiel

Plus puissants sur COX-1 que COX-2

Inhibiteurs non spécifiques

Pas de différence biologiquement significative entre l’inhibition COX-1 ou COX-2

Inhibiteurs COX-2 préférentiels

IC50 de COX-2 de 2 à 100 fois plus petite que celle de COX-1

Possibilité d’obtenir des effets anti-inflammatoire et analgésique avec des doses qui inhibent COX-2 mais pas ou peu COX-1

Aux doses élevées, des effets secondaires cliniquement significatifs en relation avec une inhibition COX-1 peuvent être observés

Inhibiteurs COX-2 sélectifs

Sélectivité de plus de 100 fois pour l’inhibition COX-2

Pas d’inhibition de COX-1 in vivo (pas d’ulcère du tube digestif (lié à une inhibition COX-1) ou d’effet sur les plaquettes) même pour des doses maximales

Classification des inhibiteurs COX-2


Classification des ains vis vis de leur s lectivit anti cox 2

COX-1 préférentiels

Kétoprofène

Védaprofène

flunixine

Classification des AINS vis à vis de leur sélectivité anti-COX-2

  • COX-2 préférentiels

  • Carprofène

  • Méloxicam

  • Nimésulide

  • Ac. Tolfénamique

  • COX-2 sélectifs

    • Firocoxib

    • Robénacoxib

    • Cimicoxib

    • Mavacoxib

  • Non sélectifs

    • Aspirine

    • Ibuprofène

    • phénylbutazone


S lectivit des ains

Sélectivité des AINS

  • Classification of NSAIDs by chemical similarity (panel A), cyclooxygenase (COX) isoform selectivity (panel B), and plasma t1/2 (panel C).


Mod les in vivo

Modèles in vivo


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Carragénine

Evaluation de l'oedème par plethysmographie

Evaluation de la relation dose/effet

Calcul de la DE50

Etude expérimentale in vivo des AINS

Les modèles d'oedème de la patte selon Winter


Etude exp rimentale des ains les mod les rat

Permettent de mettre en évidence les effets AI

Ne permettent pas de classer les AINS pour leur intérêt clinique

La puissance des effets chez le rat ne préjuge pas de l'intérêt clinique d'un AINS et ne permet pas de classer les AINS entre eux

Etude expérimentale des AINS: les modèles rat

!


Notion de puissance potency d un ains

Obtenu un vivo sur le rat ou in vitro

Indométhacine > naproxene > PBZ > aspirine

Concept marketing car le fait d’être plus puissant ne veut pas dire être plus efficace ou avoir un mérite thérapeutique supérieur

Un avantage d’un médicament puissant est de permettre de traiter un animal de grand format avec un petit volume (exemple le firocoxib chez le cheval)

Notion de puissance (potency) d’un AINS


Etude exp rimentale des ains les mod les sur esp ces cibles

Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles


Etude exp rimentale des ains les mod les sur esp ces cibles1

Modèles testant une action pharmacologique de l'AINS

ex : modèle de cage tissulaire avec inhibition de la synthèse de la PGE2

Modèles testant une réponse clinique de l'AINS

ex: carpite expérimentale chez le cheval et évaluation de la boiterie

Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles


Mod le d inflammation cage tissulaire

Modèle d'inflammation:cage tissulaire

Une balle de golf (creuse de practice) est placée chirurgicalement sous la peau; après quelques jours, un transsudat s’accumule dans la cavité; en injectant dans la balle un agent phlogogène comme la carragènine, on déclenche une inflammation et la formation d’un exsudat inflammatoire contenant des prostaglandines; les AINS peuvent être testés pour leur capacité à bloquer cette synthèse de prostaglandines

A.J. Higgins et al. Development of equine models of inflammation. Vet. Rec. 1987, suppl.120(22) 517-522


Mod le de carpite l adjuvant de freund

Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund


Freund adjuvant arthritis in horse

Freund adjuvant arthritis in horse

Carpitis


Mod le de carpite l adjuvant de freund1

Les critères de jugement

Longueur de la foulée

Périmètre du carpe

Température du carpe

Douleur à la flexion

Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Simulation des effets de différentes doses de flunixine avec un modèle PK/PD

DOSE mg/kg

2

1

16

Longeur de la foulée (cm)

8

0.5

0

4

16

20

0

8

12

24 heures


Mod le r versible d inflammation podale au kaolin

Modèle réversible d‘inflammation podale au kaolin


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin

  • Le kaolin (stérilisé) joue le rôle d’un corps étranger qui sera éliminé en 8-10 jour grâce au déclenchement d’un processus inflammatoire.

  • Les AINS sont testés pendant la phase aiguë de l’inflammation


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin

Exemple de tests fonctionnels réalisés pour juger des effets des AINS

Test du ramper ; la vitesse de passage sous le tunnel est mesurée

Test de vitesse d’ascension d’un escalier


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Test d’ analgésie chez le chat

  • Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Test d’ analgésie chez le chat

  • Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon l’intenté du stimulus)


L arthrose et son valuation

L’arthrose et son évaluation


Arthrose d finition

Arthrose: définition


Mod les d arthroses osteoarthritis oa

Modèles d’arthroses (osteoarthritis : OA)


Mod le de la section du ligament crois ant rieur mod le de pond nuki

Modèle de la section du ligament croisé antérieur (modèle de Pond-Nuki)

  • L’instabilité articulaire due à la transsection du ligament croisé déclenche une arthrose

  • Développement de l’arthrose en 1-12 semaines

  • Arthrose établie à 10-20 semaines

  • Légère inflammation

  • Avantage

    • Modèle bien établi

    • Durée de l’étude de 12 semaines

  • limites

    • Pertinence ?

    • Reproductibilité ?

    • Difficulté à mettre en évidence un effet thérapeutique


Les essais cliniques

Les essais cliniques


Essais cliniques des ains

Réalisés par les sponsors

Publiés dans les médias non-scientifiques (journaux publicitaires, congrès,...)

Difficulté d'avoir des critères de jugement avec de bonnes performances métrologiques

Biais de publication

Essais cliniques des AINS


Essais cliniques des ains essais de non inf riorit

Formulation des conclusions

Le produit X n'est pas différent du produit de référence Y

Ceci n'est pas la preuve de l'équivalence thérapeutique de X et Y

Essais cliniques des AINSessais de non infériorité


M ta analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l arthrose chez le chien

Méta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien


Meta analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l arthrose chez le chien

Meta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de l’arthrose chez le chien

16 articles ont répondu aux critères d’analyse

Seul le Méloxicam ( 4 essais) a démontré son efficacité avec un niveau d’évidence élevé

Le Carprofène (5 essais) montre également des évidences d’efficacité

Pour les autre substances analysées (Etodolac (1 essai) ,Pentosan polysulphate (2 essais), le polysulfate de glycoaminoglycan (1essai), laChondroïtine sulfate (1 essai), un extrait de moule (2 essais) les niveaux d’évidence de l’efficacité sont moyens

l’acide hyaluronique administré par voie intra-articulaire (1 essai) n’a pas donné de résultat positif (niveau d’évidence très bas)

Il n’ y a pas d’information analysables par cette méthode dans la littérature sur le kétoprofène, la tepoxaline, le déracoxib, l’aspirine , le piroxicam et le firocoxib


Le cas de la glucosamine et de la chondro tine sulfate quelle preuve de l efficacit

Le cas de la glucosamine et de la chondroïtine sulfate: quelle preuve de l’efficacité?


Glucosamine et chondro tine sulfate

La chondroïtine sulfate, principal composant des cartilages, est un polysaccharide de poids moléculaire de 10 000 à 50 000, formé d'unités de N-acétylglucosamine sulfate et d'acide glucuronique.

Elle est obtenue par extraction à partir de trachées de boeuf

Glucosamine et chondroïtine sulfate


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Méta-analyse sur les effets thérapeutiques de la glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose du genou et de la hanche (3803 sujets)

Cliquer sur l’image pour accéder à l’article


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Résultats d’une méta-analyse sur les effets du glucosamine et de la chondroïtine sur l’arthrose de la hanche et du genou chez l’homme

Cette méta-analyse, faite à partir de 10 essais, confirme l'inefficacité de la glucosamine et de la chondroïtine  dans le traitement de l'arthrose de la hanche et du genou : par rapport au placebo, elles n'atténuent pas la douleur et ne préviennent pas le pincement de l'espace interarticulaire.


M canismes d action des ains

Mécanismes d'action des AINS


M canismes d action des ains1

Mécanismes d'action des AINS

Interférence avec la synthèse des autacoïdes (médiateurs) de l’inflammation


La synth se des autaco des

La synthèse des autacoïdes

Phospholipides

AINS

PhospholipaseA2

-

-

Ac. Arachidonique

Corticoïdes

Cyclo-oxygenases

Lipoxygénase

Leucotriènes

Eïcosanoïdes

-

Tepoxaline

Thromboxane

Prostaglandines

PGE2

Prostacycline

vasodilatation

douleur

fièvre

Agrégation plaquettaire

vasoconstriction

vasodilatation

anti-thrombogène


D couverte de la cyclooxygenase 2

Deux formes (isoformes) de cyclo-oxygenase

- constitutive, (house-keeping) (COX-1)

- inductible, pro-inflammatoire (COX-2)

Needleman, 1990

Découverte de la cyclooxygenase-2


R les physiologiques des cox

COX1

Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium)

Inflammation : mal précisé

COX2

Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition

SNC, douleur

nécrose

lésion cérébrale

croissance de tumeurs intestinales

apoptose

Inflammation : induction

Rôles physiologiques des COX


Les cyclo oxyg nases

Les cyclo-oxygénases

Stimulus physiologique

Stimulus inflammatoire

macrophage / autres cellules

COX1 constitutive

COX2 inductible

TXA2PGI2PGE2

PlaquettesendothéliumRein

estomac

ProtéasePGautres

médiateurs

Inflammation

Fonctions physiologiques

Effets secondaires des AINS

Effets thérapeutiques des AINS


Effets indications des ains

Anti-inflammatoire

Antalgique

Antipyrétique

Cardiovasculaire

Sang

Effets latéraux

Effets & indications des AINS


D veloppement temporel d une inflammation

Développement temporel d’une inflammation

Phase 3

Remodeling phase

Phase 1

Acute phase

Phase 2

Tissue repair

Inflammation

Approximate time table

7-10 days

(acute phase 3 days)

Replacement of Type III collagen with Type I collagen

Adapt to original tissue

Resolution

Minor to no cell death

Proliferation

Granulation

Fibroblasts lay down collagen

Chemical mediators release

Capillarization

Regeneration

Scar tissue formed

Capillarization

Vasodilatation

Occurs for up to 1 year

Lymphatic channels blocked

Approximate time table 2-3 weeks

Osmotic pressure

Result edema/swelling

Margination

Phagocytosis

Anti-inflammatory mediators

Promote apoptosis and clearance of leucocytes from the inflammatory site


Action des ains sur l inflammation

Aiguë : +++

Chronique:±

Stimulation indirecte de la voie de la lipoxygénase (exacerbation de troubles respiratoires)

Absence d'effet sur la migration des leucocytes

Action des AINS sur l'inflammation


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Effets des AINS

- Tous sont efficaces (propriétés AI)

- Pas de relation claire entre les effets cliniques et

le pouvoir inhibiteur sur les PG (ex : Acide Salicylique, carprofène et nimésulide sont de faibles inhibiteurs)

- Pas de relation entre les DE50 chez le rat et l'intérêt

clinique


Pharmacologie clinique des anti inflammatoires propri t s pharmacodynamiques

Comparaison des effets de deux AINS sur l’allongement de la foulée pour le schéma posologique recommandé (modèle de carpite)

Foulée (cm)

20

Flunixine 1mg / kg

16

PBZ 4mg / kg

8

heures

0

0

8

12

16

20

24

4


Indications des ains sur l appareil locomoteur

Indications des AINS sur l’appareil locomoteur


Indications des ains syndromes inflammatoires ost oarticulaires

Indications des AINS:Syndromes inflammatoires ostéoarticulaires

  • Symptomatique

    • Inflammations aiguës & arthrose

  • • Prophylactique

  • - Rôle de la structure en "nid d'abeille

  • - Remodelage

  • - Prévention de la déchéance ostéo-articulaire


Ains et traitement des d g n rescences articulaires

arthrose (paracétamol)

Intervention complexe des PGE2 et des cytokines

AINS et traitement des dégénérescences articulaires


Traitement de l arthrose

Les AINS ne représentent pas un traitement de fond des processus dégénératifs

Ils suppriment les inflammations associées à ces processus (tissus mous) et peuvent interrompre des cercles vicieux

Traitement de l'arthrose


Actions des ains

Anti-inflammatoire

Analgésique

Antipyrétique

Cardiovasculaire

Sang

Anti-endotoxine

Effets latéraux

Actions des AINS


Propri t s analg siques

Propriétés analgésiques

Liée à l’action anti-inflammatoire (allodynie)

Action centrale (profènes) paracétamol

COX-2 sélectifs?

Allodynie: douleur due à un stimulus normalement indolores

Hyperalgésie: douleur due à un stimulus douloureux mais amplifiée par un phénomène de sensibilisation


Sensibilisation p riph rique

Réduction du seuil de la douleur résultant en une augmentation de la réponse à un stimulus qui peut dans les conditions normales être non douloureux (allodynie)

Libération de médiateurs assurant cette sensibilisation (la soupe inflammatoire) notamment les prostanoïdes dont la PGE2 est le plus abondant

La plupart de ces médiateurs assurent un prolongement de la durée de la douleur mais le phénomène est réversible

Possibilité de réponse transcriptionnelle (et plasticité neuronale) conduisant à une altération prolongée de la libération des médiateurs, de l’expression des récepteurs etc. avec une douleur évoluant vers la chronicité

Sensibilisation périphérique


Sensibilisation centrale

Le système nerveux n’est pas un simple circuit électrique

Une conséquence de l’augmentation de l’activité des nocicepteurs périphériques (faisant suite à une intervention chirurgicale, une infection…) et l’augmentation de la libération de neuromédiateurs dans la corne dorsale de la moelle épinière est la création d’un état d’hypersensibilité qui va amplifier la douleur (extension spatiale et temporelle)

On peut prévenir cette sensibilisation

Analgésie préemptive et préventive en chirurgie

Cette sensibilisation peut favoriser la chronicité et la souffrance

La sensibilisation centrale joue un rôle majeur dans les douleurs neuropathiques

Sensibilisation centrale


Douleur surexpression de cox 2

COX-2 est l’ isoforme prédominante dans les tissus lésés et elle est la principale source de formation périphérique des prostanoïdes inflammatoires

COX-2 est également l’ isoforme prédominante dans le SNC et en cas d’ inflammation périphérique, COX-2 est surexprimée dans la moelle épinière et dans le tronc cérébral

Cette surexpression est parallèle au développement des hyperalgésies centrales observées en cas d’inflammation

Douleur & Surexpression de COX-2


Indications analg siques

Coliques

Iridocyclites

Douleurs dentaires

Fourbure

Indications analgésiques


Ains et coliques

AINS et coliques

  • • Flunixine (1 mg/kg)

  • Finadyne® Intervet

  • Coliques (% de réussite)

  • • De stase : 50 %

  • • Spastiques : 70 %

    • Rem: Augmente le flux de L PS par augmentation de la perméabilité intestinale!! Donc à éviter

  • • Kétoprofène (2 mg/kg)

  • Ketofen® (Merial)

  • •Métamizole (DCI) 25 mg/kg

  • (ou noramidopyrine(DCF) ou dipyrone)

  • Calmagine® (Vetoquinol)

  • Novalgine® (Intervet)

  • Estocelan® (Boehringer) (en association avecla butyl-scopolamine)

  • COX-2 sélectifs: possible supériorité des COX-2 sélectifs en cas de douleurs chroniques (composante neurogène); sont en cours d’évaluation


Ains et coliques1

Les AINS COX-1 inhibiteurs (flunixine) augmentent la perméabilité intestinale aux endotoxines ce qui peut être dangereux en cas de coliques; en revanche pas d’effet négatif des COX-2 sélectifs (voir les diapos sur les effets secondaires des AINS)

AINS et coliques


Actions des ains1

Anti-inflammatoire

Antalgique

Antipyrétique

Cardiovasculaire

Sang

Effets latéraux

Actions des AINS


Propri t s antipyr tiques des ains

Propriétés antipyrétiques des AINS

• La fièvre

• Pyrogène endogène (Interleukine I)


La fi vre les symt mes

Hyperthermie

Hyperalgésie

Anorexie - adipsie

Faiblesse , malaise, anxieté

Décroissance de l’activité locomotrice

Disparition de l’activité de toilettage

Somnolence

La fièvre: les symtômes


Indications antipyr tiques

Supprime certains symptômes de la fièvre

hyperthermie

anorexie

retour à l’activité motrice

Avantages

bien-être de l’animal

antibiothérapie par voie orale (métaphylaxie)

Indications antipyrétiques


La fi vre est un syndrome adaptatif

Justifications des AINS

fièvre dangereuse et prolongée

animal cardiaque, diabétique

Maîtrise de l’infection par les antibiotiques

bien-être de l’animal

La fièvre est un syndrome adaptatif


Indications th rapeutiques des ains

Dans les syndromes infectieux

BPIE

Mammite

Indications thérapeutiques des AINS


Ains et maladies respiratoires

AINS et maladies respiratoires

• Bonne action préventive

• Action curative

• Toux

• Fièvre

• Tachypnée

• Meilleur score anatomopathologique

(Poumon)


Action du carprof ne sur les poumons de bovins soumis une infection exp rimentales

Action du carprofène sur les poumons de bovins soumis à une infection expérimentales

l’injection de carprofène (1,4 mg/kg IV) immédiatement après l’apparition des premiers signes cliniques de BPM permet d’améliorer l’état clinique des veaux et de réduire l’étendue des lésions pulmonaires.

Wallmacq et al Rev med vet 2007 8-9 pp 418-424


Propri t s anti pyr tiques flunixine

Flunixine et mammite expérimentale (E. Coli)

Effets positifs : hyperthermie, comportements, symptômes locaux

Sans effet : FR, FC, motricité RR, Production de lait

Propriétés anti-pyrétiques: Flunixine


Action des ains sur le sang

Action des AINS sur le sang

• Agrégation plaquettaire

* Temps de saignement

* Maladie naviculaire

* Dirofilariose

• PBZ : risque d’anémie aplastique chez l’homme


Actions lat rales des ains

Thyroïde

Insuffisance/compétition avec T4/T3 sur TBG

Canal artériel

contraction in utero

Actions latérales des AINS


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