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Corticoïdes et poumon en réanimation

Corticothérapie et poumon en réanimation DESC de Réanimation Médicale Dr D. JAFFUEL MD, PhD Centre de pneumologie, 30 boulevard Kennedy, 34500 Béziers dany.jaffuel@wanadoo.fr. Corticoïdes et poumon en réanimation . Rappels : les mécanismes d’action Corticoïdes et Asthme Aigu Grave

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Corticoïdes et poumon en réanimation

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  1. Corticothérapie et poumon en réanimation DESC de Réanimation MédicaleDr D. JAFFUEL MD, PhDCentre de pneumologie, 30 boulevard Kennedy, 34500 Béziersdany.jaffuel@wanadoo.fr

  2. Corticoïdes et poumon en réanimation • Rappels : les mécanismes d’action • Corticoïdes et Asthme Aigu Grave • Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO • Corticoïdes et SDRA

  3. Historique des corticoïdes • Bénéfice de la cortisone dès 1949 (PR, prix Nobel, Hench et coll. Pro Staff Meet Mayo Clinic 1949 ; 24 : 181-97. • Utilisation dans l’asthme dès 1950. Randolph T et coll. J Allergy Clin Immunol 1950 ; 21 : 228-95. • Recommandations pour l’asthme en 1991.National Asthma Education Program, Expert Panel Report, Publication N°91-3042. • Recommandations pour la BPCO en France en 2003. SPLF Revue des Maladies respiratoire 2003 ; 20 :cahier 2 N°3. • Recommandations pour le SDRA en France publié en 2001. SPLF, SRLF, SPILF…Rev Mal Respir 2001 ; 18 : 213-215.

  4. Mécanismes d’action des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47. Ray et al. Mol Endo 1999; 13:1855–1863.

  5. Mécanismes d’action des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur nucléaire (GR)Jaffuel et al. Mol Pharmacol. 1999 ; 55 : 841-6. A549 Cos-1 • Transfection de cellules A549 et cos-1 avec le récepteur aux GC • La fluorescence apparaît principalement dans le cytoplasme en l’absence de DEX • b) La fluorescence apparaît principalement dans le noyau après l’addition de DEX

  6. Mécanismes d’action des glucocorticoïdesLes mécanismes transcriptionnels (15)C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47. De Bosscher et al. Endocrine Reviews 2003; 24 : 488-522.

  7. Mécanismes d’action des glucocorticoïdesLa transactivationC. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47.

  8. Mécanismes d’action des glucocorticoïdesLa transrépressionC. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47.

  9. Mécanismes d’action des glucocorticoïdesEfficacités transcriptionnelles des GC : elles ne sont pas identiquesJaffuel et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 ; 162 : 57-63

  10. Mécanismes d’action des glucocorticoïdesCourbe dose réponse des GC / transactivation et transrépressionC. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47. - Les effets cliniques de la corticothérapie vont donc essentiellement résulter des activités transactivatrices et transrépressives. - Ces activités ne survenant pas au mêmes concentrations (la transactivation survenant pour des concentrations supérieures), il n’y aura pas intérêt à aller au-delà de certaines concentrations sous peine de voir survenir des effets secondaires sans bénéfice supplémentaire…

  11. Corticoïdes et poumon en réanimation • Rappels : les mécanismes d’action • Corticoïdes et Asthme Aigu Grave • Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO • Corticoïdes et SDRA

  12. Global Initiative for ASTHMACorticoïdes et Asthme Aigu graveExpert Panel report, National Heart Lung and Blood Institute, Publication N°91-3042. • Administration de 1 à 2 mg/kg d’équivalent MP chez l’adulte puis 60 à 80 mg toutes les 6 à 8 heures pendant…? • Voie per os et IV équivalente • Puis décroissance thérapeutique associée à une corticothérapie inhalée à la discrétion du praticien…..

  13. Révision de la troisième Conférence de consensus en réanimation et médecine d’Urgence de 1988 : Prise en charge des crises d’asthme aiguës graves de l’adulte et de l’enfant (à l’exclusion du nourrisson)L’Her pour le groupe de travail, Réanimation 2002 ; 11 : 1-9 • L’intérêt de la prescription précoce et systématique des GC n’est plus discuté et repose sur des arguments physiopathologiques bien établis : effets antiinflammatoires, augmentation du nombre des récepteurs bêta-2 à la surface des membranes cellulaires et de leur affinité aux bêta-2 agonistes, efficacité clinique dans un délai de 6 à 8 h (b). • Les posologies élevées sont inutiles (1-a). Les posologies recommandées sont de 1 à 2 mg/kg/j d’équivalent MP (2-b). La durée optimale de ce traitement n’est toujours pas clairement documentée. Si la voie intraveineuse reste la voie la plus utilisée, de nombreuses études tendent à prouver une équivalence de la voie orale (a). En l’absence de contre-indication, la voie orale peut donc être utilisée (2-a). Les corticoïdes inhalés n’ont pas leur place chez l’adulte.

  14. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveQuid de l’efficacité de la corticothérapie?Rodrigo et al. Chest 1999 ; 116 : 285-295. - Bénéfice en terme de VEMS ( 6 études, 384 patients pour la voie systémique, 1 étude 94 patients pour la voie inhalée) : • apparaît entre la 6ème et 24ème heure pour la voie systémique non significatif, • apparaît à la 3ème heure pour la voie inhalée significatif - Diminution de la fréquence des admissions (6 études 480 patients) : • diminution de 32% des admission. • Pas de diminution des admissions par voie inhalée • Diminue la fréquence des réadmissions : il faut traiter 13 patients pour éviter une récidive. Rowe et al. Cochrane Database Syst Rev. 2001 ; 1 :CD000195. • Diminue le recours aux béta-agonistes. Rowe et al. Cochrane Database Syst Rev. 2001 ; 1 :CD000195.

  15. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveModalités de la corticothérapie?Rodrigo et al. Chest 1999 ; 116 : 285-295. • Parentéral vs oral (4 études 157 patients) : pas de différence significative • Dose (6 études 377 patients) : tendance favorable aux moyennes et hautes dose vs faibles doses mais pas de différence hautes vs moyennes doses (VEMS 72 h) • MP<0.5mg/kg/jour = faible dose ; 0.5mg/kg/jour < MP < 2 mg/kg/j = moyenne dose, MP>2mg/kg/jour = forte dose

  16. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveQuelle dose de GC systémique ?Manser et al. The Cochrane Database 2001, Issue 1. Art. No.: CD001740. • 9 études 344 patients, 96 faibles doses, 85 doses moyennes, 163 fortes doses. • Pas de différence en terme de VEMS (24 heure) • Pas de différence en terme d’effets secondaires • MP faible dose = inférieure ou égale à 80mg/jour ; 80 mg < moyenne dose < 360 mg/j, forte dose = supérieure à 360 mg/jour.

  17. Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG)Physiopathologie : AAG et inflammation bronchique

  18. Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG)Inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes Flood-Page et al. J. Clin. Invest 2003 ; 112 : 1029–1036. Asthme + anti-IL-5 contrôle Asthme NT Tenascine Lumicane Procollagène III

  19. Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG)Inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes effet de la corticothérapie

  20. Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG, remodelling, déséquilibre MMP-9/TIMP-1 • MMP-9 : principale métalloprotéinase détruisant la matrice extra-cellulaire (clive collagène types III, IV et V, elastine, fibronectine, laminine ; TIMP-1 étant son principal inhibiteur • A l’état stable, chez l’asthmatique non traité par GCi, TIMP-1 > MMP-9 le déséquilibre se majorant avec la sévérité de l’asthme • Remodelage des voies aériennes Mautino et al AJRCCMed 1999; 160:324 • Dans l’AAG, MMP-9 >>>TIMP-1 •  Destruction de la matrice extra-cellulaire Belleguic, Clin Exp Allergy. 2002 ; 32 :217.  Sous GC, MMP-9 diminue, TIMP-1 = Tanaka H, J Allergy Clin Immunol. 2000; 105 : 900.

  21. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveAAG et inflammation bronchique : les neutrophiles et éosinophilesLamblin et al. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 394–402 LBA réalisé chez 8 patients AAG intubé ventilé

  22. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveAAG et cinétique des médiateurs de l’inflammationOrdonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190 Présent dès l’intubation parfois encore plus élevés à l’extubation

  23. Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG, cinétique neutrophiles et éosinophilesOrdonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190 Les neutrophiles augmentent (en l’absence d’infection) et les éosinophiles baissent

  24. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveCorticoïdes et récepteur béta 2 adrénergiqueTan et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156 : 28–35.Aziz et al. Chest 1999 ; 115:623–628.

  25. Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Durée du traitement et formes cliniques de l’AAGRodrigo et al. CHEST 2004 ; 125:1081–1102. « La durée de ce traitement n’est pas toujours clairement documentée »

  26. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveASthme aigu de l’adulte aux Urgences : Etude ASURSalmeron et al. Lancet 2001 4087 exacerbations d’asthme retenues pour l’étude

  27. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveASthme aigu de l’adulte aux Urgences : Etude ASURSalmeron et al. Lancet 2001

  28. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveGravité de l’asthme aux urgences : Etude ASURSalmeron et al. Lancet 2001

  29. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveLe traitement de l’asthme aux Urgences : Etude ASURSalmeron et al. Lancet 2001 Seulement 68 % des patients bénéficient d’une corticothérapie systémique

  30. Corticoïdes et Asthme Aigu GraveLe devenir des patients : Etude ASURSalmeron et al. Lancet 2001 Près de 20% de transfert en réanimation

  31. Corticoïdes et poumon en réanimation • Rappels : les mécanismes d’action • Corticoïdes et Asthme Aigu Grave • Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO • Corticoïdes et SDRA

  32. Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCORecommandations pour la prise en charge de la BPCO,GOLD, NHLBI/WHO workshop report 2001 • - Oral or intravenous glucocorticoids are recommended as an addition to bronchodilatator therapy in the hospital management of acute exacerbation of COPD (evidence A) • The exact dose that should be recommended is not known but high doses are associated with a significant risk of side effects. • Thirty to 40 mg of oral prednisolone daily for 10 to 14 jours is a reasonable compromise between efficacy and safety (evidence D)

  33. Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCOMéta-analyse, Singh et al. Arch Intern Med 2002 ; 162 : 2527-36. • Among the 8 studies that met all criteria, 5 found that significant improvement in forced expiratory volume in 1 second (>20%) was associated with steroid administration. • Two studies found improvement in clinically relevant outcomes. • CONCLUSION : Short courses of systemic corticosteroids in acute exacerbations of COPD have been shown to improve spirometric outcomes (good-quality evidence) and clinical outcomes (good-quality evidence).

  34. Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCORecommandations pour la prise en charge de la BPCO,SPLF argumentaire 2003. - Le bon sens suggère qu’une réversibilité documentée de l’obstruction bronchique doit inciter fortement à prescrire des corticoïdes (niveau C). - En l’absence d’une telle réversibilité, les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation. Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement. - S’ils le sont ce doit être à dose modérée (0.5 mg/kg/j d’équivalent prednisolone) et pour une durée courte (niveau C). - Les données disponibles ne concernent pas les décompensations sévères prises en charge en réanimation

  35. Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCOThe Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 4 • There were significantly fewer treatment failures within thirty days in patients given corticosteroid treatment. It would have been necessary to treat 9 patients to avoid one treatment failure in this time period. • There was no significant difference in mortality. • The early FEV1, up to 72 hours, showed a significant treatment benefit (140 ml) • There was a significant improvement in breathlessness and blood gases between 6 - 72 hours after treatment. • There was an increased likelihood of an adverse drug reaction. Overall one extra adverse effect occured for every 6 people treated

  36. Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCOComment expliquer ces différences de recommandations (1) ? • 1 ) La SPLF a utilisé une grille de gradation des recommandation propre à l’ ANAES: • si les anglo-saxons reconnaissent 4 niveaux de recommandations, il n’y a que 3 grades de recommandation en France, l’avis d’expert étant confondu avec la recommandation de niveau C, (contrairement aux USA ou l’avis d’expert correspond à un grade de recommandation D). • 2) Une analyse différente de la littérature : • - L’expert français n’a retenu qu’une seule étude. Il considère qu’elle présente des imperfections méthodologiques aussi il affecte la recommandation de grade C (avis d’expert). • - Les anglo saxons retiennent 3 études, considérant qu’elles sont méthodologiquement correctes de type controlées randomisées et en nombre suffisant, ils affectent le grade A

  37. Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCOComment expliquer les différences de recommandations (2) ? • 4) Un problème temporel : entre le moment ou l’expert rédige sa recommandation et le moment où la recommandation est publié, il s’écoule parfois un laps de temps durant lequel un travail original sera publié.. • 5) Un problème de sémantique… • 6) La Passion (ou les attitudes dogmatiques)… Que chacun se fasse son opinion à travers l’analyse de 3 travaux sur le sujet 

  38. Effect of systemic GC on exacerbation of COPDD Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1941-7. CONCLUSION : “Treatment with systemic GC results in moderate improvement in clinical outcomes among patients hospitalized for exacerbations of COPD. The maximal benefit is obtained during the first two weeks of therapy. Hyperglycemia of sufficient severity to warrant treatment is the most frequent complication”. Traitement standard et P ou GC (500 mg/j pendant 72 h puis 60mg 3j, 40 mg 3 j, 20 mg 3j/6s

  39. Effect of systemic GC on exacerbation of COPDD Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1941-7. Critère principal d’évaluation : échec du traitement défini par décés, intubation, rehospitalisation, augmentation du traitement pharmacologique 20% d’échec supplémentaire à 1 mois dans le groupe P Intensification du traitement constitue 70% des causes d’échec de traitement à 1 mois (les praticiens donnant alors des GC dans 75% des cas…. Bénéfice des GC

  40. Effect of systemic GC on exacerbation of COPDD Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1941-7. Critère secondaire d’évaluation : VEMS et durée d’hospitalisation Durée d’hospitalisation de 9.7 jours vs 8.5 jours (p<0.03) Amélioration plus rapide du VEMS (p<0.05) Au-delà de 15 jours pas de différence statistiquement significative

  41. Effect of systemic GC on exacerbation of COPDD Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1941-7. Critère secondaire d’évaluation : complications • P significatif pour l’hyperglycémie • MAIS • P<0.05 à l’inclusion pour la prévalence du diabète dans les groupes traités !!! • Les diabétiques sont restés diabétiques (sous 500 mg/j 3 jours) (ccl : Les GC ne guérissent pas le diabète…)

  42. Effect of systemic GC on exacerbation of COPDRecommandations de la SPLF « Les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation.  Comment peut-on qualifier de « marginal » une diminution de 15% de la durée d’hospitalisation et la survenue de 20% d’échec supplémentaire du traitement dans le groupe placebo…? « Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement ».  A aucun moment il n’est identifié de facteur prédictif de réponse à la corticothérapie, comment ne pas proposer une corticothérapie aux BPCO hospitalisés pour exacerbation…

  43. Systemic GC in Severe Exacerbations of COPDSayıner et al. CHEST 2001 ; 119 : 726–730. - Comparaison d’un traitement de 3 jours (groupe 1) avec un traitement de 10 jours (groupe 2) - MP 2 mg/kg 3 jours puis 1 mg/kg 3 jours puis 0.5 mg/kg 4 jours puis arrêt

  44. Systemic GC in Severe Exacerbations of COPDSayıner et al. CHEST 2001 ; 119 : 726–730. • Il y a un bénéfice à poursuivre la corticothérapie jusqu’à J10  Dissociation dans le temps de la correction de la gazométrie et du VEMS : la gazo se corrige avant…

  45. Impact of Ventilator-Associated Pneumonia on Outcome in Patients With COPDNseir,et al. CHEST 2005 ; 128:1650–56. Etude prospective monocentrique descriptive de patients BPCO intubés ventilés présentant une pneumopathie Utilisation des GC (MP, 0.5 à 1mg/kg) selon « les habitudes » des praticiens

  46. Effets délétères de la corticothérapie systémique chez les BPCO ventilés • Surmortalité hospitalière chez le BPCO consommant des GC systémiques au long cours.Ping et al In Hospital and 5-year mortality of patient treated in the ICU for acute exacerbation of COPD : a retrospective study, CHEST 2005 ; 128 : 518-24. • Augmentation de l’incidence des myopathies cortisoniques chez le BPCO traité avec des doses supérieures à 1mg/kg/jour équivalent MP (associée à une augmentation de la durée VM, du séjour en ICU, du séjour hospitalier, mais pas de la mortalité).Amaya-Villar et al. Steroid-induced myopathie in patients intubated due to exacerbation of COPD. Intensive Care Med 2005; 31: 157-61.

  47. Corticoïdes et poumon en réanimation • Rappels : les mécanismes d’action • Corticoïdes et Asthme Aigu Grave • Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO • Corticoïdes et SDRA

  48. Corticoïdes systémiques et SDRAXXème conférence de consensusSFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : 213-215 • Quelles sont les manifestations cliniques du SDRA accessibles aux GC ? • Au cours du SDRA, la phase fibroproliférative (phase 2, 7ème jour) succède à la phase exsudative (phase 1, 1ère semaine) et abouti à la restauration d’une architecture pulmonaire normale. Dans certains cas on assiste à l’installation d’une phase 3 de type FIBROSE évoluée endo-alvéolaire et interstitielle. Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoire • Les cibles théoriques de la corticothérapie sont à la fois systémique et pulmonaires, les phénomènes des phases 1 et 3 ne justifient pas de la corticothérapie [1a]. La phase fibroproliférative ne justifie une corticothérapie que si [2a] : • Intensité excessive • Durée anormalement prolongée • Cliniquement la phase fibroproliférative se traduit par : • Une dégradation de la compliance, l’adjonction d’une pep, une altération du rapport PaO2/FiO2, une HTAP, • Pas de signes radio spécifique mais l’absence d’amélioration est évocatrice • Fièvre, hyperleucocytose, parfois associée à une défaillance polyviscérale

  49. Corticoïdes systémiques et SDRAXXème conférence de consensusSFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : 213-215 • 2) Quelles sont les bénéfices attendus et les risques des GC lors du SDRA ? • - Le principal bénéfice attendu est une diminution de la durée de ventilation et une baisse de la mortalité. Il existe également des bénéfices systémiques (disparition de la fièvre et diminution du score de défaillance d’organe) et pulmonaire (amélioration de la mécanique ventilatoire, augmentation du rapport PaO2/FiO2, diminution du LIS, baisse de l’HTAP). • - A dose cumulées élevées, les GC augmentent le risque infectieux. Au cours du SDRA, la recherche d’un foyer infectieux doit donc précéder systématiquement les GC. Il est nécessaire de prescrire un traitement antibiotique adapté au moins 3 jours avant de débuter les GC [b]. • - Les GC entraînent une intolérance glucidique qu’il convient de surveiller [2]. • - le risque de neuromyopathie apparaît pour des doses cumulatives supérieures à 1-1.5 g de MP, le plus souvent associé aux curares • - Le risque d’hémorragie digestive ne semble pas augmenté mais les données manquent

  50. Corticoïdes systémiques et SDRAXXème conférence de consensusSFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : 213-215 • 3) Quelles sont les modalités de prescriptions des GC lors du SDRA ? • - les GC ne sont indiqués ni pour la prévention du SDRA, ni à la phase initiale de son évolution ou elle augmente alors l’incidence des infections et le taux de mortalité [1a] • - Il existe en revanche certains arguments encore faibles et méritant confirmation pour justifier une corticothérapie à la phase fibro-proliférative du SDRA [2a]. Peu de patients sont concernés : SDRA évoluant depuis 7 jours avec LIS s’aggravant malgré prise en charge adéquate [2a] • - Il n’y a pas de marqueur validé pour poser l’indication de GC [a] • - Il n’y a pas lieu de réaliser une biopsie pulmonaire systématique [2b]. • - La MP est préconisée, son administration débutant entre le 7ème et le 10ème jour à une posologie de 2 mg/kg/j répartis en 4 injections IV. Le traitement est poursuivi 3-4 semaines et arrêté progressivement pour éviter tout rebond. • - L’amélioration est attentue entre le 5ème et 14ème jour de traitement est jugée sur la clinique, la régression des défaillance viscérales et la diminution du LIS de plus de 1 point. • - Pendant le traitement, la recherche d’une infection surajoutée est indispensable

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