Horváth Katalin AIDR Auricoop Gyógyszerkutató Intézet

1. Innovatív Gyógyszerek Kutatására IrányulóNemzeti Technológiai PlatformGyógyszerbiztonsági munkaértekezlet Horváth Katalin AIDR Auricoop Gyógyszerkutató Intézet

2. A potenciális toxicitás korai becslése • Fejlesztés előtti és korai fejlesztés alatti lead optimizálás • Go-NoGo döntés, váltás back-up vegyületre • Korábbi R&D tapasztalatok figyelembe vétele • Információs rendszerek alkalmazása • Célzott populáció adatbázisának felhasználása • Terápiás ablak becslése in vivo adatok alapján Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

3. Preklinikai gyógyszerbiztonsági vizsgálatok általános szempontjai • Toxikus hatások, célszerv(ek) kimutatása, • Hatás-expozíció tisztázása • Reverzibilitás vizsgálata • Biomarkerek azonosítása • Biztonságos klinikai kezdő dózis meghatározása Cél: • Súlyos klinikai tünetek, tartós hospitalizáció, halál elkerülése • Életet veszélyeztető mellékhatások kivédése • Tartós rokkantság megakadályozása • Kongenitális abnormalitás kialakulásának megelőzése ▲ Toxikológiai, reprotox, genotox, karcinogenitási, PK/ADME vizsgálatok Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

4. Visszavont gyógyszerek: USA, 1960-1999 Fő okok (N=95): • Arrhythmia: 12% • CNS hatások: 12% • Máj károsodás: 9% • Csontvelő károsodás: 7% • Allergia: 6% SPH Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

5. Gyógyszerjelöltek farmakológiai hatásai • Elsődleges farmakodinámiás hatások (célhatás) • Másodlagos farmakodinámiás hatások (nem negatív hatások, melyek nem következnek egyértelműen az elsődlegesekből) • Nem kívánt farmakodinámiás hatások Safety pharmacology Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

6. ICH S7A Hiánypótlás Cél: Nemzetközileg elfogadott definíciók, javaslatok összefoglalása, egységes útmutató adása az SPH vizsgálatok végzéséhez Nemkívánt farmakodinámiás hatások azonosítása, elemzése, a hatásmechanizmus feltárása (Fókuszban a toxikológiai vizsgálatokban nem, vagy csak nehezen feltárható effektusok) Új kémiai, biotechnológiai eredetű gyógyszer-jelöltekre, ill. már forgalomban lévő gyógyszerekre is (új populáció, új adagolási mód) vonatkozhat! Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

7. S7B: QT megnyúlás QT: a ventrikuláris depolarizációt/repolarizációt jellemzi → proarrhytmiás veszély vizsgálata (ventrikuláris tachyarrhytmia, TdP) Leggyakoribb ok: IKr gátlása In vitro: hERG In vivo: ECG (QT) Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

8. Hatósági szabályozás (ICH):Új kódrendszer 2005 novemberétől Carcinogenicity studies S1A: Guideline on the Need fo Carcinogenicity Studies for Pharmaceuticals S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals S1C(R2): Dose Selection of Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals Genotoxicity Studies S2(R1): Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human use (former S2A and S2B included) Toxicokinetics and Pharmacokinetics S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics - The assesment of Systemic Exposure in Toxicity Studies S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies Reproductive Toxicology S5(R2) Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products & Toxicity to Male Fertility (former S5A and S5B included) Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

9. ICH (folytatás) Biotechnological Products • S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology –Derived Pharmaceuticals Pharmacology Studies • S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals • S7B: The Non-Clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals Immunotoxicology Studies • S8: Immuntoxicity Studies for Human Pharmaceuticals Joint Safety/Efficacy  (Multidisciplinary) Topic • M3(R2): Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

10. Értelmezés • „Guidance documents, including thisguidance, do not establish legally enforceable responsibilities” • „The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required”. Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

11. Biztonsági vizsgálatok tervezése • Dózisválasztás • Alkalmas állatfaj • Megfelelő elemszám • PK/PD korreláció figyelembe vétele • Módszer alkalmassága (legyen specifikus, szelektív, validált, prediktív potenciállal rendelkező) • Dózisfüggés igazolása • Időfüggés – hatás lecsengés kimutatása Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

12. GLP konformitás, a vizsgálatok dokumentálása Dr. W.B. Bulling engedélyével

13. Az első humán expozíciót megelőzően elvárt gyógyszerbiztonsági vizsgálatok • Biztonságfarmakológiai vizsgálatok • Akut toxicitás 2 állatfajban • Ismételt adagolás 2 állatfajban • Az expozíció vizsgálata (TK/PK) • Genotoxicitás (AMES, kromoszóma aberráció) • Lokális tolerancia (értelemszerűen) • Fertilitás férfiakon (csak Japánban) Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

14. II. és III. fázis előtt szükséges további vizsgálatok II. Fázis: • ADME vizsgálatok • Genotox standard vizsgálatok III. Fázis: • Reprodukciós toxicitási vizsgálatok Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

15. A klinikai vizsgálatokhoz szükséges toxikológiai vizsgálatok időtartama Klinikai vizsgálat hossza: Toxikológiai vizsgálat időtartama: Egyszeri adagolás 2-4 hét ≤ 2 hét 2-4 hét ≤ 1 hónap 1 hónap ≤ 3 hónap 3 hónap ≤ 6 hónap 6 hónap > 6 hónap 6-9 (12) hónap III.Fázis vizsgálat esetében Európában és Japánban: ≤ 2 hét 1 hónap ≤ 1 hónap 3 hónap > 1 hónap 6 hónap Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

16. Hazai gyári GLP vizsgálóhelyek (2007-es adatok) Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

17. Hazai kontrakt GLP vizsgálóhelyek (2007-es adatok) Gyógyszerbiztonsági munkaértekezlet

18. „Drug safety means finding the right balance” (Dr. William Comanor) ▼ ▲