Inmunosupresi n a largo plazo
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INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO PowerPoint PPT Presentation


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INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO. Ponente: F. Oppenheimer. INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO. Objetivo. Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico.

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INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO

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Presentation Transcript


Inmunosupresi n a largo plazo

INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO

Ponente:

F. Oppenheimer


Inmunosupresi n a largo plazo

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Objetivo

  • Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico.

  • Se trata de conseguir un estado de equilibrio estacionario en la respuesta inmune: disminuir la respuesta inmunológica sin llegar a abolirla completamente, permitiendo un tratamiento a largo plazo.


Inmunosupresi n a largo plazo

VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO INMUNOSUPRESOR

Fase de inducción:

- Mortalidad

- Rechazo agudo

- Insulto isquémico

- Infecciones: CMV, EBV, HCV

Fase de mantenimiento:

- Rechazo agudo

- Nefrotoxicidad

- Rechazo crónico

- Riesgo cardiovascular


Inmunosupresi n a largo plazo

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Características

Siguiendo a P. Halloran1, la inmunosupresión de mantenimiento tiene tres efectos:

- El efecto inmunosupresor como acción terapéutica: por ejemplo, la reducción en la tasa de rechazo agudo.

- Las complicaciones asociadas al estado de inmunodepresión: infecciones, neoplasias, etc.

- La toxicidad no relacionada con el efecto inmunosupresor: nefrotoxicidad, HTA, etc.


Inmunosupresi n a largo plazo

Corticoides

Ciclosporina

Tacrolimus

Azatioprina

MMF

FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Combinación de corticoides con anticalcineurínico y antimetabolito


Inmunosupresi n a largo plazo

DIFERENTES ESTRATEGIAS EN LA INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Retirada de corticoides:

prevención de efectos adversos

Retirada de anticalcineurínicos:

evitar o tratar nefrotoxicidad

Cambio de anticalcineurínico:

mejorar eficacia y/o tratar efecto adverso

Adición de antimetabolito:

inmunosupresión sinérgica

rechazo crónico - toxicidad


Inmunosupresi n a largo plazo

RETIRADA DE CORTICOIDES

HÍGADO: Muy usual: 70-90% pacientes

No selección clínica

Precoz: a partir de 3 meses

Beneficio específico: evitar recidiva VHC

Monoterapia CsA o Tacro

RIÑÓN:Poco frecuente: 20-40% pacientes

Pacientes seleccionados

Tardía: 6-12 meses

Asociada a Aza o MMF

CORAZÓN:Anecdótico

Pacientes muy seleccionados


Inmunosupresi n a largo plazo

ESTUDIOS DE RETIRADA DE ESTEROIDES

Autor

n

Libre de

Tipo estudio

Comentarios

Revista

esteroides

Sinclair, Can Mult Stud Gr

Multic. Prosp.

523

Superv. Injerto a 5 años:

85%

CMAJ, 1992

Controlado (260 - 263) 55%

73%

Vs.

Ratcliffe et al

Prosp.

100

86%

Insidioso

Lancet, 1996

Controlado

(49 - 51)

Incremento de Cr seriada

­

Hollander et al

Prosp.

84

67%

Proteinuria

¯

J Am Soc Nephrol, 1997

Controlado

(42 - 42)

CrCl

Opelz G.

Retrosp.

733 CsA+Aza

Superv. Injerto a 5 años:

Transplantation, 1994

Multicent.

537 CsA

2829 CsA+Ste

Mejores resultados con CsA

8024 CsA+Ste+Aza

sin esteroides


Inmunosupresi n a largo plazo

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF PDN WITHDRAWAL

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.


Inmunosupresi n a largo plazo

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF PDN WITHDRAWAL

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.


Inmunosupresi n a largo plazo

Figura. 1 Muestra el análisis de la supervivencia del injerto a tres años de los trasplantes de riñón de cadáver comenzando el día en que se empiezan a disminuir los esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto 3 años más tarde fue aproximadamente del 95%. Un año después de comenzar la reducción de esteroides, el 75% de los pacientes tenían una inmunosupresión de mantenimiento libre de esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto a 3 años, después de la retirada de esteroides, en 96 receptores de injertos de un donante paciente de haplotipo coincidente, fue del 96%.

http://cts.med.uni-heidelberg.de/pages/literature/newsletters/1999/gif/1999-1.html


Inmunosupresi n a largo plazo

DOUBLE-BLIND COMPARISON OF TWO CORTICOSTEROID REGIMENS PLUS MYCOPHENOLATE MOFETIL AND CYCLOSPORINE FOR PREVENTION OF ACUTE RENAL RENAL ALLOGRAFT REJETION

Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.


Inmunosupresi n a largo plazo

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12 MESES

137%

134%

96%

96%

p=0,008

Esteroides

Sin esteroides

25%

15%

Rechazo

Creatinina

Supervivencia

agudo

(

mol

/L)

del injerto

Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.


Inmunosupresi n a largo plazo

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12 MESES

141

134

*

88

79

Esteroides

70%

6,27

5,60

*

Sin esteroides

*

2,16

1,88

*

0%

*

Colesterol

p<0,05

Triglicerido

TA Sistólica

TA Diastólica

Sin esteroides

Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.


Inmunosupresi n a largo plazo

MMF vs. AZA

HÍGADO: Los antimetabolitos casi no se emplean a largo plazo. Se introduce MMF para reduciro retirar anticalcineurínico en caso de nefrotoxicidad.

RIÑÓN:MMF ha desplazado a Aza.

Sinergia inmunológica en combinación con CsA o Tacrolimus.

Tto. de nefropatía crónica del injerto.

Retirada de corticoides.

CORAZÓN:Aza continúa siendo muy utilizada aunque empieza a demostrarse un posible beneficio de MMF a largo plazo.


Inmunosupresi n a largo plazo

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA

Inmunosupresión de mantenimiento.

Trasplantes funcionantes el 31 de diciembre de 1999 (n=2.519).

Informe Estadísitico de 1999.


Inmunosupresi n a largo plazo

89,5%

90

76,6%

80

70

Corticoides

Corticoides

60

Ciclosporina

Ciclosporina

46,9%

50

Azatioprina

Azatioprina

40,7%

MMF

MMF

40

Tacrolimus

Tacrolimus

30

20

10

1,1%

0

Informe Estadísitico de 1999.

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA

Inmunosupresión inicial.

Trasplantes realizados durante 1999 (n=322).


Inmunosupresi n a largo plazo

MMF VS. AZATIOPRINA

EN TRASPLANTE RENAL

A.O. Ojo et al., Transplantation, 2000.


Inmunosupresi n a largo plazo

MMF VS. AZATIOPRINA

EN TRASPLANTE CARDIACO

Multicéntrico (28 centros), doble ciego, 3 años

CsA + corticoides

+

Azatioprina (1,5 mg/kg/d) vs. MMF (3 g/d)

  • n: 650 TC (Feb 94-Julio/95).

  • Objetivo:

    • - RA en BEM con compromiso hemodinámico

    • - Muerte o re-TC en 1 año

Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505.


Inmunosupresi n a largo plazo

MMF VS. AZATIOPRINA

EN TRASPLANTE CARDIACO

N: 650

En pacientes tratados (MMF n: 289; AZA n: 289)

MMF comparado con AZA

- < mortalidad 1 año (6,2% vs. 11,4%) p= 0,031

- < rechazos tratados (65,5% vs. 73,7%) p= 0,026

- Tendencia a menor RA >3A

- Tendencia a RA tratados con OKT3 / ATG

Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505.


Inmunosupresi n a largo plazo

MMF VS. AZATIOPRINA

EN TRASPLANTE CARDIACO

SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECHAZO O PÉRDIDA DEL INJERTO

p=0.039

MESES POSTRASPLANTE

Kobashigawa, Transplantation 1998.


Inmunosupresi n a largo plazo

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO. SUPERVIVENCIA 1 AÑO

p=0,031

Meses post-TC

Kobashigawa, Transplantation 1998.


Inmunosupresi n a largo plazo

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO

ALTERACIÓN MEDIA (IVUS) EN ÁREA LUMINAL EN PACIENTES TRATADOS

*

Alteración media en el área luminal

* p=0,007


Inmunosupresi n a largo plazo

CsA vs TACROLIMUS

HÍGADO: A largo plazo, resultados muy similares con ambos fármacos.

Tacrolimus mejor perfil cardiovascular.

RIÑÓN:Resultados similares en ambos grupos a corto plazo.

Escasos estudios a largo plazo, con posible ventaja de tacrolimus.

Cambios en monitorización de CsA (C2) pueden tener impacto a largo plazo (no demostrado).

CORAZÓN:Escasas diferencias a corto plazo, series muy cortas. Sin datos a largo plazo,

Tacrolimus mejor perfil cardiovascular.


Inmunosupresi n a largo plazo

XVIII CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE TRASPLANTES, ROMA 2000

TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA EN EL TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A 5 AÑOS DEL ESTUDIO COMPARATIVO, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO DE LOS EE.UU.

TACCsA p

n205207

Cruzamiento9.8%28%<0.01

Supervivencia del

injerto a los 5 años 64.1%54.3% =0.014

TAC vs. CsA, significativamente menor:

Dosis de esteroides

Colesterol y Trigliceridos

Medicación antihipertensiva


Inmunosupresi n a largo plazo

CsA vs. TACROLIMUS

TRASPLANTE HEPÁTICO


Inmunosupresi n a largo plazo

CsA vs. TACROLIMUS

TRASPLANTE RENAL


Inmunosupresi n a largo plazo

CsA vs. TACROLIMUS

TRASPLANTE CARDÍACO


Inmunosupresi n a largo plazo

TACROLIMUS vs. CsA EN TC

Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345

Multicéntrico (n: 12) y aleatorizado

N: 85 TC

tacrolimus (n: 39) / CsA (n: 46)

+ Aza + Prednisona + OKT3 (18%)

  • Objetivo primario: % de estar libre de rechazo mayor o igual 3A, ISHLT.

  • Objetivo secundario: % cualquier grado de rechazo FE, superv. del paciente e injerto.


Inmunosupresi n a largo plazo

TACROLIMUS VS. CsA EN TC

Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345.

  • Variables de seguridad

  • HTA, hiperlipidemia,hiperglucemia, hiperk+, hipoMg, insuficiencia renal, disfunción hepática, infección y efectos adversos.

  • Resultados

  • No diferencias en rechazos (nº/grado) ni en supervivencia (90% vs. 91%, ns).

Tacrolimus SUPERIOR a CsA

en menor incidencia de HTA y dislipemia


Inmunosupresi n a largo plazo

RETIRADA DE ANTICALCINEURÍNICOS

HÍGADO: Pacientes con nefrotoxicidad crónica.

RIÑÓN:Controversia:

Órgano diana del rechazo y de la toxicidad.

Diversas alternativas:

 dosis - retirar - optimizar monitorización

CORAZÓN:Nefrotoxicidad crónica.

Escasa experiencia clínica.


Inmunosupresi n a largo plazo

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF CSA WITHDRAWAL

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.


Inmunosupresi n a largo plazo

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF CSA WITHDRAWAL

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.


Inmunosupresi n a largo plazo

CONCLUSIONES (I)

Retirada de Esteroides

  • Es una práctica habitual en trasplante hepático, con escaso riesgo para el injerto. Está especialmente indicada para prevenir la gravedad de la recidiva de hepatitis viral.

  • Resultados controvertidos en trasplante renal. Probablemente más eficaz asociando nuevos fármacos inmunosupresores.

  • Escasamente probada en trasplante cardíaco


Inmunosupresi n a largo plazo

CONCLUSIONES (II)

Aza y MMF

  • La azatioprina está desapareciendo como inmunosupresor de mantenimiento, especialmente en trasplante renal y hepático.

  • MMF facilita la reducción / retirada de corticoides y la minimización del uso de anticalcineurínicos en pacientes con nefrotoxicidad crónica.

  • El beneficio de MMF en la supervivencia a largo plazo no está claramente demostrado.


Inmunosupresi n a largo plazo

CONCLUSIONES (III)

Inhibidores de la calcineurina

  • Son imprescindibles en inmunosupresión de mantenimiento para la gran mayoría de pacientes.

  • La eficacia a largo plazo de los dos inhibidores de calcineurina es similar en los tres tipos de trasplante analizados.

  • Tacrolimus presenta como ventaja adicional un mejor perfil de riesgo cardiovascular.


Supresi n de esteroides en pacientes con trasplante hep tico

SUPRESIÓN DE ESTEROIDES EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO

Autor/añonT.postrasplanteRechazo

de supresión

Padburgh/19931973 meses7,8 %

Fraser/19961143 meses8,3 %

Belli/1998 523 meses4,0 %

Punch/1995 511 año12,0%

McDiarmid/1995 311 año6,0%


Supresi n de esteroides en pacientes con trasplante hep tico1

SUPRESIÓN DE ESTEROIDES EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO

  • Posible en el 70-93% de los casos

  • Segura:

    Rechazo agudo 0-12%

  • Beneficiosa

    - Disminuye incidencia y gravedad de hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia.

    - Disminuye gravedad histológica de la hepatitis C en el injerto.


Ciclosporina versus tacrolimus en trasplante hep tico

CICLOSPORINA VERSUS TACROLIMUS EN TRASPLANTE HEPÁTICO

A los 5 años del trasplante*CsATac

Supervivencia paciente (%)7379

Supervivencia injerto (%)6672

Retrasplante (%)14,711,4

Neoplasias de novo9,68,8

PTLD2,02,4

Creatinina (mg/dl)1,71,6

* Todos los datos NS

(Wiesner RH et al, Transplantation 1998)


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