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INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO

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INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO. Ponente: F. Oppenheimer. INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO. Objetivo. Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico.

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Presentation Transcript
inmunosupresi n a largo plazo

INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO

Ponente:

F. Oppenheimer

slide2

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Objetivo

  • Disminuir de forma prolongada la respuesta inmunológica del huésped contra el órgano trasplantado, con el fin de prevenir la aparición de rechazo agudo o crónico.
  • Se trata de conseguir un estado de equilibrio estacionario en la respuesta inmune: disminuir la respuesta inmunológica sin llegar a abolirla completamente, permitiendo un tratamiento a largo plazo.
slide3

VALORACIÓN DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO INMUNOSUPRESOR

Fase de inducción:

- Mortalidad

- Rechazo agudo

- Insulto isquémico

- Infecciones: CMV, EBV, HCV

Fase de mantenimiento:

- Rechazo agudo

- Nefrotoxicidad

- Rechazo crónico

- Riesgo cardiovascular

slide4

INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Características

Siguiendo a P. Halloran1, la inmunosupresión de mantenimiento tiene tres efectos:

- El efecto inmunosupresor como acción terapéutica: por ejemplo, la reducción en la tasa de rechazo agudo.

- Las complicaciones asociadas al estado de inmunodepresión: infecciones, neoplasias, etc.

- La toxicidad no relacionada con el efecto inmunosupresor: nefrotoxicidad, HTA, etc.

slide5

Corticoides

Ciclosporina

Tacrolimus

Azatioprina

MMF

FÁRMACOS UTILIZADOS EN INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Combinación de corticoides con anticalcineurínico y antimetabolito

slide6

DIFERENTES ESTRATEGIAS EN LA INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO

Retirada de corticoides:

prevención de efectos adversos

Retirada de anticalcineurínicos:

evitar o tratar nefrotoxicidad

Cambio de anticalcineurínico:

mejorar eficacia y/o tratar efecto adverso

Adición de antimetabolito:

inmunosupresión sinérgica

rechazo crónico - toxicidad

slide7

RETIRADA DE CORTICOIDES

HÍGADO: Muy usual: 70-90% pacientes

No selección clínica

Precoz: a partir de 3 meses

Beneficio específico: evitar recidiva VHC

Monoterapia CsA o Tacro

RIÑÓN: Poco frecuente: 20-40% pacientes

Pacientes seleccionados

Tardía: 6-12 meses

Asociada a Aza o MMF

CORAZÓN: Anecdótico

Pacientes muy seleccionados

slide8

ESTUDIOS DE RETIRADA DE ESTEROIDES

Autor

n

Libre de

Tipo estudio

Comentarios

Revista

esteroides

Sinclair, Can Mult Stud Gr

Multic. Prosp.

523

Superv. Injerto a 5 años:

85%

CMAJ, 1992

Controlado (260 - 263) 55%

73%

Vs.

Ratcliffe et al

Prosp.

100

86%

Insidioso

Lancet, 1996

Controlado

(49 - 51)

Incremento de Cr seriada

­

Hollander et al

Prosp.

84

67%

Proteinuria

¯

J Am Soc Nephrol, 1997

Controlado

(42 - 42)

CrCl

Opelz G.

Retrosp.

733 CsA+Aza

Superv. Injerto a 5 años:

Transplantation, 1994

Multicent.

537 CsA

2829 CsA+Ste

Mejores resultados con CsA

8024 CsA+Ste+Aza

sin esteroides

slide9

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF PDN WITHDRAWAL

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

slide10

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF PDN WITHDRAWAL

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

slide11

Figura. 1 Muestra el análisis de la supervivencia del injerto a tres años de los trasplantes de riñón de cadáver comenzando el día en que se empiezan a disminuir los esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto 3 años más tarde fue aproximadamente del 95%. Un año después de comenzar la reducción de esteroides, el 75% de los pacientes tenían una inmunosupresión de mantenimiento libre de esteroides. El porcentaje de supervivencia del injerto a 3 años, después de la retirada de esteroides, en 96 receptores de injertos de un donante paciente de haplotipo coincidente, fue del 96%.

http://cts.med.uni-heidelberg.de/pages/literature/newsletters/1999/gif/1999-1.html

slide12

DOUBLE-BLIND COMPARISON OF TWO CORTICOSTEROID REGIMENS PLUS MYCOPHENOLATE MOFETIL AND CYCLOSPORINE FOR PREVENTION OF ACUTE RENAL RENAL ALLOGRAFT REJETION

Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

slide13

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12 MESES

137%

134%

96%

96%

p=0,008

Esteroides

Sin esteroides

25%

15%

Rechazo

Creatinina

Supervivencia

agudo

(

mol

/L)

del injerto

Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

slide14

FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA LA RETIRADA DE ESTEROIDES: SEGUIMIENTO A 12 MESES

141

134

*

88

79

Esteroides

70%

6,27

5,60

*

Sin esteroides

*

2,16

1,88

*

0%

*

Colesterol

p<0,05

Triglicerido

TA Sistólica

TA Diastólica

Sin esteroides

Y. Vanrenterghem et al., Transplantation, 2000.

slide15

MMF vs. AZA

HÍGADO: Los antimetabolitos casi no se emplean a largo plazo. Se introduce MMF para reducir o retirar anticalcineurínico en caso de nefrotoxicidad.

RIÑÓN: MMF ha desplazado a Aza.

Sinergia inmunológica en combinación con CsA o Tacrolimus.

Tto. de nefropatía crónica del injerto.

Retirada de corticoides.

CORAZÓN: Aza continúa siendo muy utilizada aunque empieza a demostrarse un posible beneficio de MMF a largo plazo.

slide16

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA

Inmunosupresión de mantenimiento.

Trasplantes funcionantes el 31 de diciembre de 1999 (n=2.519).

Informe Estadísitico de 1999.

slide17

89,5%

90

76,6%

80

70

Corticoides

Corticoides

60

Ciclosporina

Ciclosporina

46,9%

50

Azatioprina

Azatioprina

40,7%

MMF

MMF

40

Tacrolimus

Tacrolimus

30

20

10

1,1%

0

Informe Estadísitico de 1999.

REGISTRE DE MALALTS RENALS DE CATALUNYA

Inmunosupresión inicial.

Trasplantes realizados durante 1999 (n=322).

slide18

MMF VS. AZATIOPRINA

EN TRASPLANTE RENAL

A.O. Ojo et al., Transplantation, 2000.

slide19

MMF VS. AZATIOPRINA

EN TRASPLANTE CARDIACO

Multicéntrico (28 centros), doble ciego, 3 años

CsA + corticoides

+

Azatioprina (1,5 mg/kg/d) vs. MMF (3 g/d)

  • n: 650 TC (Feb 94-Julio/95).
  • Objetivo:
    • - RA en BEM con compromiso hemodinámico
    • - Muerte o re-TC en 1 año

Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505.

slide20

MMF VS. AZATIOPRINA

EN TRASPLANTE CARDIACO

N: 650

En pacientes tratados (MMF n: 289; AZA n: 289)

MMF comparado con AZA

- < mortalidad 1 año (6,2% vs. 11,4%) p= 0,031

- < rechazos tratados (65,5% vs. 73,7%) p= 0,026

- Tendencia a menor RA >3A

- Tendencia a RA tratados con OKT3 / ATG

Kobashigawa, Transplantation 1998; 66: 507-505.

slide21

MMF VS. AZATIOPRINA

EN TRASPLANTE CARDIACO

SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECHAZO O PÉRDIDA DEL INJERTO

p=0.039

MESES POSTRASPLANTE

Kobashigawa, Transplantation 1998.

slide22

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO. SUPERVIVENCIA 1 AÑO

p=0,031

Meses post-TC

Kobashigawa, Transplantation 1998.

slide23

MMF VS. AZATIOPRINA EN TRASPLANTE CARDIACO

ALTERACIÓN MEDIA (IVUS) EN ÁREA LUMINAL EN PACIENTES TRATADOS

*

Alteración media en el área luminal

* p=0,007

slide24

CsA vs TACROLIMUS

HÍGADO: A largo plazo, resultados muy similares con ambos fármacos.

Tacrolimus mejor perfil cardiovascular.

RIÑÓN: Resultados similares en ambos grupos a corto plazo.

Escasos estudios a largo plazo, con posible ventaja de tacrolimus.

Cambios en monitorización de CsA (C2) pueden tener impacto a largo plazo (no demostrado).

CORAZÓN: Escasas diferencias a corto plazo, series muy cortas. Sin datos a largo plazo,

Tacrolimus mejor perfil cardiovascular.

slide25

XVIII CONGRESO DE LA SOCIEDAD DE TRASPLANTES, ROMA 2000

TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA EN EL TRASPLANTE RENAL: RESULTADOS A 5 AÑOS DEL ESTUDIO COMPARATIVO, MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO DE LOS EE.UU.

TAC CsA p

n 205 207

Cruzamiento 9.8% 28% <0.01

Supervivencia del

injerto a los 5 años 64.1% 54.3% =0.014

TAC vs. CsA, significativamente menor:

Dosis de esteroides

Colesterol y Trigliceridos

Medicación antihipertensiva

slide26

CsA vs. TACROLIMUS

TRASPLANTE HEPÁTICO

slide27

CsA vs. TACROLIMUS

TRASPLANTE RENAL

slide28

CsA vs. TACROLIMUS

TRASPLANTE CARDÍACO

slide29

TACROLIMUS vs. CsA EN TC

Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345

Multicéntrico (n: 12) y aleatorizado

N: 85 TC

tacrolimus (n: 39) / CsA (n: 46)

+ Aza + Prednisona + OKT3 (18%)

  • Objetivo primario: % de estar libre de rechazo mayor o igual 3A, ISHLT.
  • Objetivo secundario: % cualquier grado de rechazo FE, superv. del paciente e injerto.
slide30

TACROLIMUS VS. CsA EN TC

Taylor DO, J Heart Lung Transplant 1999; 18: 336-345.

  • Variables de seguridad
  • HTA, hiperlipidemia,hiperglucemia, hiperk+, hipoMg, insuficiencia renal, disfunción hepática, infección y efectos adversos.
  • Resultados
  • No diferencias en rechazos (nº/grado) ni en supervivencia (90% vs. 91%, ns).

Tacrolimus SUPERIOR a CsA

en menor incidencia de HTA y dislipemia

slide31

RETIRADA DE ANTICALCINEURÍNICOS

HÍGADO: Pacientes con nefrotoxicidad crónica.

RIÑÓN: Controversia:

Órgano diana del rechazo y de la toxicidad.

Diversas alternativas:

 dosis - retirar - optimizar monitorización

CORAZÓN: Nefrotoxicidad crónica.

Escasa experiencia clínica.

slide32

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF CSA WITHDRAWAL

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

slide33

A META-ANALYSIS OF THE EFFECTS OF CSA WITHDRAWAL

Kasiske et al. J Am Soc Nephrol, 2000.

slide34

CONCLUSIONES (I)

Retirada de Esteroides

  • Es una práctica habitual en trasplante hepático, con escaso riesgo para el injerto. Está especialmente indicada para prevenir la gravedad de la recidiva de hepatitis viral.
  • Resultados controvertidos en trasplante renal. Probablemente más eficaz asociando nuevos fármacos inmunosupresores.
  • Escasamente probada en trasplante cardíaco
slide35

CONCLUSIONES (II)

Aza y MMF

  • La azatioprina está desapareciendo como inmunosupresor de mantenimiento, especialmente en trasplante renal y hepático.
  • MMF facilita la reducción / retirada de corticoides y la minimización del uso de anticalcineurínicos en pacientes con nefrotoxicidad crónica.
  • El beneficio de MMF en la supervivencia a largo plazo no está claramente demostrado.
slide36

CONCLUSIONES (III)

Inhibidores de la calcineurina

  • Son imprescindibles en inmunosupresión de mantenimiento para la gran mayoría de pacientes.
  • La eficacia a largo plazo de los dos inhibidores de calcineurina es similar en los tres tipos de trasplante analizados.
  • Tacrolimus presenta como ventaja adicional un mejor perfil de riesgo cardiovascular.
supresi n de esteroides en pacientes con trasplante hep tico

SUPRESIÓN DE ESTEROIDES EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO

Autor/año n T.postrasplante Rechazo

de supresión

Padburgh/1993 197 3 meses 7,8 %

Fraser/1996 114 3 meses 8,3 %

Belli/1998 52 3 meses 4,0 %

Punch/1995 51 1 año 12,0%

McDiarmid/1995 31 1 año 6,0%

supresi n de esteroides en pacientes con trasplante hep tico1
SUPRESIÓN DE ESTEROIDES EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO
  • Posible en el 70-93% de los casos
  • Segura:

Rechazo agudo 0-12%

  • Beneficiosa

- Disminuye incidencia y gravedad de hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia.

- Disminuye gravedad histológica de la hepatitis C en el injerto.

ciclosporina versus tacrolimus en trasplante hep tico

CICLOSPORINA VERSUS TACROLIMUS EN TRASPLANTE HEPÁTICO

A los 5 años del trasplante* CsA Tac

Supervivencia paciente (%) 73 79

Supervivencia injerto (%) 66 72

Retrasplante (%) 14,7 11,4

Neoplasias de novo 9,6 8,8

PTLD 2,0 2,4

Creatinina (mg/dl) 1,7 1,6

* Todos los datos NS

(Wiesner RH et al, Transplantation 1998)

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