Pszichiátriai betegségek genetikája

Pszichiátriai betegségek genetikája • A pszichiátriai betegségek jelentős szoros családi halmozódás figyelhető meg, ez azonban nem jelent szükségszerűen örökletességet • Csak az tekinthető genetikai rendellenességnek, ami a DNS-ben kódolt • A genetikai és környezeti tényezők szerepének és együtthatásának vizsgálata fontos a pszichiátriai betegségek etiológiájának megértése szempontjából

A család-, iker- és adoptációs vizsgálati módszerek kiegészültek a DNS vizsgálatán alapuló molekuláris genetikai eljárásokkal • Az adatok fontos támpontul szolgálnak a további kutatási- és kezelési stratégiák, valamint a genetikai tanácsadás számára

A multifaktoriális öröklődés szabályai • Több gén együttesen fogékonyságot jelent egyes környezeti faktorokkal szemben • Minél több a hibás gén a genotípusban, annál nagyobb a genetikai terheltség foka • A multifaktoriális kóreredetű jellegek bizonyos génküszöbérték körül a külső és/vagy belső környezeti tényezők jelenlétében jutnak érvényre

A genetikai és környezeti faktorok kombinációja egyes esetekben eléri a küszöbértéket, és így klinikailag megmutatkozik a kóros jelleg:

Minél magasabb a genetikai terheltség a küszöbtől (az ábrán minél inkább jobbra helyezkedik el a küszöbtől) és/vagy minél nagyobb a provokáló környezeti tényező(k) hatása, annál súlyosabb lesz a multifaktoriálisan öröklődő kóros jelleg • A döntően külső környezeti faktorok által előidézett esetek a küszöbtől balra esnek, ahogy azt a jobb oldali ábrán látjuk

Küszöbérték felett: magas fokú genetikai terheltség mellett a provokáló környezeti hatások függvényében, • Küszöbérték alatt: alacsony genetikai terheltség mellett döntően a provokáló környezeti faktorok hatására alakul ki a kóros állapot

Tehát a legmagasabb genetikai terheltség esetén esetleg a környezeti tényezőktől függetlenül, nagyon veszélyes környezeti faktorok esetén pedig minimális genetikai terheltség mellett is létrejöhet a kóros állapot • Multifaktoriális kóreredetű jellegek esetén a betegségek változó súlyosságúak lehetnek • pl. a velőcsőzáródási rendellenességek súlyossága is változhat az anencephaliától, a tüneteket nem okozó, 1-2 csigolyára terjedő spina bifidáig

A szülőkön általában nem észlelhetők az adott rendellenesség tünetei • ők a rendellenességért felelős génekből küszöb alatti mennyiséggel rendelkeznek • A szülők több, különböző kromoszómákon elhelyezkedő hibás minor génje kombinálódhat úgy a meiózis során, hogy nagyobb hányad jut az utódba

A családban a rendellenesség halmozódását látjuk ugyan, de a családfán semmiféle szabályszerűség nem figyelhető meg • Az elsőfokú rokonok érintettsége valószínűbb • A rokonsági fok csökkenésével párhuzamosan csökken a multifaktoriális rendellenesség kockázata • Minél súlyosabb a kóros jelleg, annál nagyobb a genetikai kockázat és a rokonok érintettsége

Elmondható tehát, hogy egy családon belül, multifaktoriális kóreredet esetén: • a kockázat mindig alacsonyabb, mint monogénes öröklődés esetén, • de magasabb, mint az átlagpopulációban • Vérrokonházasság esetén nő a genetikai terheltség

Nem által befolyásolt öröklődési forma: • Egyes multifaktoriális kóreredetű betegségek nők körében gyakoribbak (veleszületett csípőficam, anencephalia, pitvari septumdeffektus, rheumatoid arthritis) • Férfiaknál gyakoribb pl. a dongaláb, fekélybetegség Ennek magyarázata a nemek közötti eltérő anatómiai és élettani viszonyokban gyökereznek

A multifaktoriális kóreredetű fejlődési rendellenességek születési prevalenciája 1,2%, a krónikus betegségek gyakorisága 15% • Az így öröklődő betegségekben az életkilátások általában jók, néhány súlyos malformációt leszámítva • Multifaktoriálisan öröklődnek: • a veleszületett izolált malformációk • a modern társadalom betegségei • a pszichiátriai kórképek jelentős része

A CSALÁDI KÓRTÖRTÉNET ÉRTÉKELÉSE • Annak meghatározása céljából, hogy a születendő gyermekben a rendellenesség megjelenése valószínű-e, az orvos megkérdezi: • az adott rendellenesség családon belüli előfordulását • a családon belüli halál-okokat • kikérdezi az összes elsőfokú (szülők, testvérek, gyremekek) és másodfokú rokon (nagynénik, nagybácsik, nagyszülők) egészségi állapotát • fontos a rokonok közötti házasságok vagy (esetenként) az etnikai háttér feltárása

A szkizofrénia genetikája • A tünetek változatossága miatt szokták mondani, hogy aki ismeri a szkizofréniát, az tudja a pszichiátriát • Pozitív tünetek: • Hallucinációk • Téveszmék • Formális gondolkodászavar (logikátlanság) • Bizarr vagy szétesett magatartás

Negatív tünetek: • A beszédnek vagy tartalmának elszegényedése (alogia) • Érzelmi elsivárosodás • Anhedonia (az örömképesség elvesztése) • Aszocialitás (kevés interperszonális kapcsolat) • Apathia (anergia, az állóképesség hiánya a munkában) • Figyelem károsodása

AZ EGYEDI CSALÁDVIZSGÁLATOK összegzése alapján elmondható, hogy • a szkizofrén páciensek rokonságában 10% a valószínűsége annak, hogy szkizofrénia fejlődjön ki • Azoknál akiknek egyik szülője szkizofrén, 5-6%-os a kockázat • Ha mindkét szülő szkizofrén, a gyermek megbetegedésének kockázata 46%

IKERVIZSGÁLATOK EREDMÉNYEI • Kétpetéjű ikreknél 16%-os konkordanciát találtak • Egypetéjű ikrekben a konkordancia 46% A szkizofrénia gyakoribb előfordulása az egypetéjű ikrek körében, összehasonlítva a kétpetéjű ikreknél tapasztalt gyakorisággal, aláhúzza a genetikai tényezők fontosságát

ADOPTÁCIÓKUTATÁS EREDMÉNYEI • A szkizofrénia kockázata és manifesztációjának változó spektruma mintegy tízszer gyakrabban fordul elő a szkizofrén örökbefogadottak biológiai rokonai között, mint a nem szkizofréniások vérrokonai között

MOLEKULÁRIS GENETIKAI ADATOK • Ma már nem kérdéses, hogy fontos szerepet játszanak a gének a szkizofrénia létrejöttében • Úgy tűnik, hogy sokgénes rendszer okozta genetikai hajlam, és egy vagy több környezeti tényező kölcsönhatása teszi az egyént fogékonnyá a szkizofrénia iránt

Egyelőre azonban még nem tisztázódott végérvényesen, hogy melyek ezek a gének • Az 5-ös, a 6-os, a 13-as és a 22-es kromoszóma felé terelődött a gyanú • Egyes kutatók felvetették annak lehetőségét, hogy az X-kromoszóma hordozhat egy szkizofrénia-fogékonysági gént

Egyelőre a multifaktoriális kóreredet a legelfogadhatóbb magyarázat a szkizofrénia kialakulására vonatkozóan • De szkizofréniát nem csak a terhelt poligén rendszer öröklődése okozhat, hanem a két szülőtől származó, önmagukban kórjelenségekben nem mutatkozó, poligén módon öröklődő hajlamok diszharmoniája is

A latens genotipikus készség szkizofrén fenotípussá fejlődése különféle biológiai tényezőkkel függ össze • Így például ha csak az egyik egypetéjű iker betegszik meg, akkor az csaknem mindig kisebb, testileg és pszichésen gyengébb a másiknál • A genetikai determináltság a központi idegrendszer érési zavarának (diszmaturáció, encephalopatia) kialakulásával bontakozik ki

Nem elhanyagolható tényező az anya életkora sem: szkizofrének esetében az anya életkora általában magasabb a fogamzás idején • Az anticipáció jelensége, a szkizofrénia esetében is megfigyelhető: • bizonyos családokon belül a betegség jellegzetes előfordulási mintázatot mutat: az egymást követő generációkban egyre korábban és egyre súlyosabb formában léphet fel a betegség

Tehát sokféle mechanizmus vezet hasonló klinikai képhez (fenotípushoz), ezért a a szkizofrénia egyetlen etiológiai oka valószínűleg nem fog kiderülni • A poligén modell mindenképpen sokkal jobban egybecseng a család-és ikerkutatások adataival, mint az egyetlen gén modellel

A szkizofrénia kialakulásának kockázatára vonatkozó adatok az élet egész tartamára vonatkoznak, amit születéskor állapítanak meg • Ha 3o éves korig semmilyen tünet nem mutatkozik, akkor a kockázat felére csökken • Ha 5o éves korban még mindig semmi jele a szkizofréniának, a maradék kockázat valóban nagyon kicsi • Növekszik azonban a kockázat a szkizofrén rokonok számával és a rokoni kapcsolat közelségével

Nagy gondot kell fordítani az ilyen családoknak nyújtott genetikai tanácsadásra, mert félreérthetik a genetikai információkat • Félelem, bűnösség és szégyen érzése kerekedhet felül • Különösen fontos a körültekintő gondosság ilyen esetekben, mert a szkizofréniára éppen a logikátlan gondolkodás és a valóság eltorzítása jellemző • A potenciális stigma, az ahhoz társuló problémák nagy zavart okozhatnak a családban

A hangulatzavarok genetikája • A hangulatzavarokat elsősorban az érzelmek és érzések zavara jellemzi • A zavar emelkedett hangulat, vagy boldogtalanság formájában nyilvánulhat meg • E szélsőségekhez két klinikai szindróma kapcsolódik, a mánia és a depresszió • Egyesbetegeknél a hangulat ingadozik a hangulatzavar két pólusa között, ezért a rendellenességet bipolárisnak nevezik

Számos feltevés próbája megmagyarázni a hangulatzavarok etiológiáját és patofiziológiáját • Ezek a magyarázatok felölelik a • genetikai • társadalmi • környezeti tényezők körét

Sok éve felismerték, hogy a hangulatzavarok családi halmozódást mutatnak • A családi előfordulás nem szükségszerűen utal genetikai átvitelre, mert a szerepminta, a társadalmi, környezeti tényezők (pl. gazdasági depriváció, születés előtti vagy utáni szövődmények) nem örökletesek, mégis mind hozzájárulhatnak a betegség kifejlődéséhez • Ezek a járulékos elemek lehetnek maguk családiak

CSALÁDVIZSGÁLATOK • A korszerű kritériumok szerint végzett vizsgálatok adatai szerint az első fokú rokonok rizikója: • bipoláris betegségben: 3,7 -17,5% • major depresszióban: 6,8 – 16,7%

Gershon 199o es vizsgálatai szerint ha egy szülő bipoláris zavarban szenved, a gyermek rizikója affektív megbetegedésre 29,5% • Ha mindkét szülő affektív betegségben szenved, a rizikó 74%, más vizsgálat adatai szerint 5o%

Bipoláris betegek családjában a major depresszió kb. kétszer olyan gyakran fordul elő, mint az átlag népességben • Ezzel szemben a major depressziós betegek családjában a bipoláris megbetegedés aránya nem haladja meg az átlagnépességben mért gyakoriságot

Az átörökítés módjára vonatkozóan nem alakítható ki egységes álláspont • A bipoláris családok egy kisebb részében felismerhetők a mendeli domináns öröklődés szabályai • De ismertek családok, melyekre az X-hez kötött öröklésmenet jellemző • A bipoláris családok többségében és a major depressziós családokban a multifaktoriális öröklődés tűnik elfogadhatónak

Megjósolható, hogy súlyos kedélybetegségben szenvedő szülők gyermekeinél gyakran fordulnak elő különféle pszichiátriai problémák: • Súlyos depresszió • Figyelemhiányos hiperaktivitás-betegség • Szorongásos betegségek • Drogabúzus • Életvezetési problémák • Iskolai problémák

IKERVIZSGÁLATOK • Az ikervizsgálatok adatait átlagolva a konkordancia arányok: • Bipoláris betegségben a monozigóták (egypetéjű ikrek) között észlelt ötszörös konkordancia jelentős genetikai befolyásra utal, míg major depresszióban a genetikai determináltság kevésbé kifejezett

ADOPTÁCIÓS VIZSGÁLATOK • A beteg szülők biológiai gyermekeinek megbetegedési rizikója változatlanul magasabb marad, függetlenül attól, hogy egészséges nevelőszülők mellett nőnek fel • E vizsgálatok adatai ugyancsak arra utalnak, hogy elsősorban bipoláris betegségben a genetikai átörökítés meghatározó szerepet játszik, amelyekhez a közös környezeti hatások, mint módosító tényezők járulnak hozzá

DNS VIZSGÁLATOK • Régóta feltételeztek kapcsolódást a bipoláris betegség és az X-kromoszóma azon régiója között, ahova a színvakság és a glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány (anémiát okoz) génje lokalizálódik • Az esetek körülbelül egyharmadánál az anyáról fiúra történő átörökítést találáták

A vizsgálatokat kiterjesztették az 5, 8, 9, 15, 16, 21 kromoszómákra is, azonban még nem tudtak egyértelmű kapcsolódást kimutatni a hangulatzavarok és valamely DNS polimorfizmus között

A gének és a szorongásos betegségek • A szorongásos szindrómát elsőként Da Costa írta le 1871-ben • A szorongás, mint potenciális adaptív mechanizmus hasznos, mikor a stresszel szemben küzd, és csak akkor válik betegséggé, amikor tevékenységében gátolja, vagy munkaképtelenné teszi az embert

SZORONGÁSOS ZAVAROK (DSM-IV szerint): • Pánikbetegség: agorafóbiával, agorafóbia nélkül • Agorafóbia • Szociális fóbia • Specifikus fóbia • Obsessiv-compulsiv zavar • Generalizált szorongásos zavar • Poszttraumás stressz szindróma • Akut stressz szindróma • Szorongásos zavar, az általános egészségi állapot részeként • Nem meghatározott szorongásos zavar

PÁNIKBETEGSÉG CSALÁDVIZSGÁLATOK adatai szerint: • A pánikbetegek családjában a megbetegedés gyakorisága 2-21%, összehasonlítva az egészséges kontrollokban észlelt 2-4% gyakorisággal • Több családról is tudunk, amelyekben a betegség több generációbanis megjelent és domináns öröklésmenet volt igazolható, ez azonban nem tekinthető általánosnak

IKERVIZSGÁLATOK • A konkordancia az egypetéjű ikrekben szignifikánsan nagyobb volt (45%), mint kétpetéjű ikrekben (15%) • Ebből arra lehet következtetni, hogy a genetikai hatás túlsúlyban van a környezeti hatásokkal szemben • Ugyanakkor pánikrohamok nélküli szorongásos zavarban, a két csoport konkordanciája között nem volt lényeges különbség

AGORAFÓBIA • Az agorafóbia egyik változata a pánikbetegségnek, ami fóbiás elkerülésben nyilvánul meg • Több vizsgálat megerősítette az örökletes komponens szerepét az agorafóbiában, illetve adatok utalnak az agorafóbia és a pánikbetegség genetikai összetartozására • Két újabb vizsgálat arra utal, hogy pánikbetegség agorafóbiával a pánikbetegség súlyosabb formáját jelenti

SPECIFIKUS FÓBIA • A fóbia irracionális félelem valamilyen specifikus tárgytól, helytől, helyzettől vagy tevékenységtől • A DSM-IV 3 kategóriáját írja le a fóbiának: • Agorafóbia • Szociális fóbia (félelem a megalázástól vagy társas helyeken való zavartság) • Specifikus fóbia (körülírt fóbiák, mint az alaptalan és intenzív félelem pl. valamilyen álattól)

A fóbiák gyakoriak a lakosság körében • Az emberek 3-5%-ának van szociofóbiája • A populáció 25%-a szenved specifikus fóbiától élete során • A specifikus fóbiák gyakrabban fordulnak elő nőkben, általában gyermekkorban (12 éves kor előtt) kezdődnek • A szociofóbia előfordulása nőkben és férfiakban egyforma, általában serdülőkorban (25 éves kor előtt) kezdődik

CSALÁDVIZSGÁLATOK adatai szerint specifikus fóbiás egyének családjában az elsőfokú vérrokonok között háromszor nagyobb a rizikója a hasonló megbetegedésnek, mint az egészséges kontrollcsoportban • Ezek az adatok alátámasztják az örökletes faktorok szerepét, de nem alkalmasak a genetikai és környezeti hatások elkülönítésére

Kényszeres-rögeszmés (obsessiv-compulsiv) zavar • A kényszeres-rögeszmés zavar alapvető jellemzői a kényszeres gondolatok vagy cselkedetek, rendszerint mindkettő • A betegség diagnózisához a betegnek erős szorongást, szenvedést okozó kényszerek és/vagy rögeszmék megléte szükséges • ezek időt rablók, vagy normális életvitelt, a foglalkozást, a társas kapcsolatokat jelentősen zavarják

CSALÁDVIZSGÁLATOK szerint: • A kényszerbetegek első fokú hozzátartozóinak mintegy 20%-án (más vizsgálatok szerint 35%-án) észlelhetők hasonló tünetek • Más tanulmányok a szorongásos és a hangulatzavarokat találták gyakoribbnak a rokonok között

Kapcsolatot találtak a kényszeres-rögeszmés zavar és a Tourette-szindróma között • Valószínűleg ezek a betegségek genetikailag átfedésben vannak • Egyes vizsgálati adatok szerint a kényszeres betegek 20%-ában motoros tic is észlelhető

IKERVIZSGÁLATOK • Egypetéjű ikrek között nagyobb konkordanciát találtak, mint a kétpetéjűek között, ami arra utal, hogy a kényszeres-rögeszmés zavarra való hajlam öröklődhet

Pszichiátriai betegségek genetikája