AKCİĞER KANSERLERİ

1. AKCİĞER KANSERLERİ Prof Dr Atila Akkoçlu

2. AKCİĞER KANSERİ 2005 • Erkeklerde ve kadınlarda sigara içme artış oranları halen devam ediyor ? • Erkeklerde azalma? Gelişmiş ülkelerde ?? • Kadınlarda artış • Erken tarama veya korunma? • Cins,Sigara -karsinojen ve genetik (ırk) çalışmalar • Histolojik tiplerde farklılıklar? Adeno artış ! • Yeni evreleme ihtiyacı, 2007 • Tedavide yeni ilaçlara gereksinimi?

3. AKCİĞER KANSERİ Her yıl tüm dünyada 1.2 milyon kişi akciğer kanserinden ölmektedir Ülkemizde : • Erkeklerde 1.sırada (% 30-32) • Kadınlarda 5. veya 6. sıradadır (% 2- 4) • Tahmini rakamlar yılda 12-15 bin civarındadır. • Yıllar içinde sigara tüketimi ve içme oranı ile orantılı artış, 1980 yıllarda sigara karşıtı kampanyalar ile insidans E:87/100000'den 80/100000' düşmüştür, 1999 yılı Sağlık Bakanlığı sadece 14.2/100000(E:7.8 K: 1.2)

4. 5 Yıllık Yaşam • Eski : % 13 • Yeni: % 14 • Mortalitede fark yok ? • Prognozu hala kötü ! Erken evrelerde kür şansı • Yeni erken tanı yöntemleri: PET, DDSBT, EBUS, LİFE , genetik belirleyiciler • Yeni ilaçlar, adjuvan-neoadjuvan tedaviler, tek-kombine ,1.2. ve 3.basamak tedaviler ,hedef tedaviler • Tüm uğraşılar niçin? • Maliyet artışı- ülke ekonomisi !!

5. AKCİĞER KANSERİ • 1900’lü yılların başında nadir bir hastalıktı. Sadece 956 hasta ( 1920) • Sigara tüketiminin artmasıyla hasta sayısında artış olmaya başlamış . • Dünya genelinde yılda % 0.5 artmaktadır. • Tüm dünyadaki kanserlerin %12.8 ve kanser ölümlerinin %33.2 ’inden (ülkemizde % 17.8) • Erkeklerde % 41.4, kadınlarda % 16.5 'dan sorumludur. (ülkemizde E % 31, K % 2-5 ) Bugün her iki cinste başta yer almaktadır. * DİE 1997

8. 5 yıllık yaşam % • Meme 86 • Kolon 61 • Prostat 96 • AKCİĞER 15 • Hasta sayısı-ölüm oranları 1980'den 2003'e 2002 169400 2003 154900 azalmakta (ABD) • Erkeklerde % 1.4 azalırken,kadınlarda % 1.7 artmakta 65 yaş ve > E: % 16.1 azalma, K: % 58.2 artış

15. RİSK FAKTÖRLERİ • 40 yaş üstü ,erkek, uzun süre 1-2p/g sigara içen • Pasif içicilik • ırksal- bölgesel • radon gazı % 10 • mesleki (Arsenik,asbestoz,Cr,Ni,CME,VC,PAH) • beslenme % 5 • yüksek radyasyon, X ray, gama ışınları • genetik özellikler "myc,ras,GF dominant gen,Rb, p53 suprese gen..." • aile kanser öyküsü 5.7 kat fazla,+sigara 15.1 kat, her ikisi %30 • eşlik eden hastalıklar "KOAH,Tbc, fibrozis.."

16. SİGARA İÇME ORANI (Ülkemiz) • 1970 Erkek % 10 • 1985 % 44 • 1988 % 63 • Kadın % 24 • *Sigara tüketimi her yıl % 0.5 artış kadınlarda % 4.1 artış

18. 7% Evre II 31% Evre III 24% Evre I 38% Evre IV KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞERKANSERİTanı konduğundaki Evreler Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.

19. Erken Tanı • Hasta başvuruları %75-80 ileri evrede • Gelişmeler var ( moleküler biyoloji !) • Yarar-maliyet (?) • Balgam sitolojisi? Günümüzde kullanım ? • Akciğer grafisi yeterli ? • Düşük doz spiral BT? Güncel PET ? • Erken tanı için tarama yöntemlerinin hiçbiri ile akciğer kanseri mortalitesinde azalma gösterilmemiş.

20. Erken tanı Erken evrelerde 5 yıllık sağkalım %60-70, ileri evrelerde oran %5'in altındadır.Erken önemli ! • Balgam incelemesi • Akciğer grafisi ± SFT • Spiral CT • Floresan bronkoskopi • PET? • Genetik belirleyiciler?

22. Erken tanı işaretleyicileri -Sitoloji  Balgamda pre-malignhücre - Bronkoskopi , radyoloji, moleküler yöntemler - Balgamda monoklonal antikor bakılması - Klinik kanser gelişiminden ort.2 yıl önce tanı imkanı Heterojen nukleer ribonükleoprotein (hn RNP) A2/B1 Bronkoalveolar lavaj  immünhistokimya %96 sensitivite, %82 spesivite ile kanser hücresi (+)

24. AKCİĞER KANSERİ TARAMALARI • SONUÇ: Ailede kanser hikayesi olmayanlarda ve semptomu olmayan bireylerde balgam sitolojisi önerilmemektedir. • Kanser hikayesi ve semptomu olmayanlarda akciğer grafisinin düzenli olarak çekilmesi önerilmemektedir.

25. ERKEN TANI- DDS-CT • 40-70 yaş, > 40 paket-yıl sigara öyküsü • FEV 1< % 80 veya FEV 1 / FVC < % 70 • direkt PA grafi , normal/stabil ise DDS-CT veya direkt grafi, 5 yıl izlem 3547 hasta direkt grafi 9 akciğer kanseri 496 hasta CT 5 kanser (12.5/1000) *** LaRocca VR et al. Jewish Hospital,Kentucky 2002

26. AKCİĞER KANSER TARAMALARI DDS-CT • Akciğer grafileri <2cm nodüllerde duyarlılık yetersiz, grafide 3cm iken, S-CT'de 1.5 cm • Düşük doz bilgisayarlı tomografi ile tarama düşük doz radyasyon vermektedir. • S-CT ile taramada KHDAK olguların %70-80'i evre I-II iken, pratikde semptomlu olgularda evre I-II %20'dir. Duyarlı bir incelemedir. • New York çalışması başlamıştır. • Maliyeti yüksek bir çalışmadır ve mortaliteye etkisi %20 azalma şeklinde beklenmektedir. • 2009 yılında tamamlanacaktır. Rutin önermede henüz erken

28. Balgam tetkiki + Radyoloji Grafi / spiral CT - 1 yıl sonra tekrarla - + Floresan bronkoskopi FOB - Balgam tekrar - + CIS, tm...tdv, profilaksi Floresan endoskopi + tdv Erken Tanı (Yüksek riskli olgu)

29. Bronkoskopi Beyaz ışık LIFE

31. AKCİĞER KANSERLERİNİN HİSTOLOJİK TİPLERİ HÜCRE TİPİ ORAN (%) Dünya Türkiye • Küçük Hücreli 19 20 • Squamoz Hücreli 39 45 • Adenokanser 27 20 • Büyük Hücreli 10 2 • Diğer 8 12

33. Lung cancer incidence: histology, sex and race (1973-1996) Squamous cell Adenocarcinoma Large cell Small cell Rate per 100,000people (log scale) 60 10 1 1973-5 85-7 94-6 73-5 85-7 94-6 73-5 85-7 94-6 73-5 85-7 94-6 Year of diagnosis Black males Black females White males White females Wingo et al 1999

35. Maligniteye bağlı değişiklikler • Balgamda otomatik kantitatif imaj sitometri, CT ve Floresan bronkoskopi • British Columbia group, Mayo Lung Project • Akciğer kanseri yüksek riskli grupta balgamda hücre nukleus değişiklikleri • Evre I tümörlerde sensitivite % 45-75, spesifite % 90-98, adenokarsinomda %60/90 • Palcic, McWilliams, Kaneko, Marek 2000-2004

36. Akciğer kanserinde moleküler değişiklikler Atipik alveolarhiperplazi Premalign adenom Sık görülen genetik değişiklikler • Hücre siklus kontrol kaybı • Apoptoz kaybı • Kontakt inhibisyon kaybı • Metastaz • Anjiogenez • Otokrin büyüme(+) Karsinojen Normal epitel Kanser Epiteldemetaplazi Karsinoma in situ Displazi

37. Akciğer Kanseri Gelişimi

38. Erken Tanı AMAÇ • Normal epitelden ağır displaziye kadar süre 3-4 yıl, ağır displaziden CİS'ya kadar yaklaşık 6 ay, invaziv kansere 2-10 yıl • preinvaziv lezyonları belirleme • erken preklinik evre • prognozun iyileştirilmesi • mortalitenin azaltılması

40. Akciğer kanser gelişim mekanizmaları Erken Intermediate Geç Normal epitel Invaziv karsinom Hiperplazi Displazi CIS 3p LOH/small telomeric deletions 3p LOH/contiguous deletions ~80% Microsatellite alterations ~50% 9p21 LOH ~70% Telomerasedysregulation Telomerase upregulation ~80% myc overexpression ~60% 8p21-23 LOH ~80% Neoangiogenesis ~40% Loss of Fhit immunostaining ~40% p53 LOH p53 mutations ~70% Aneuploidy ~80% Methylation ~100% 5q21 APC-MCC LOH ~30% K-ras mutation ~20% LOH, loss of heterozygosity Hirsch et al 2001

41. Erken tanı işaretleyicileri - p 16 metilasyonu PCR  basal hücre hiperplazisi % 17 skuamöz metaplazi % 24 karsinoma insitu % 50 Skuamöz hücreli karsinom olgularında balgamda %100 (+) - K-ras ve p53 mutasyonu Klinik tanıdan bir yıl önce (+) - Retinoik asit reseptörleri Reseptör delesyonu  sigara kullanımı ile direkt ilişkili  yüksek dereceli displazi gelişimi

42. Balgamda erken tanıda yeni moleküler belirleyiciler 2005 • immüno sito-histo kimya (heterojen nuklear riboprotein hnRNP A2/B1 ve hnRNP B1) • anormal DNA • DNA metilasyonu • FISH analizi (Floresans in situ hybridizasyon: c-myc, EGFR, 5p15, CEP6) • K-ras mutasyonları • p53 mutasyonları • RNA analizleri Kennedy TC, Hirsch FR Lung Cancer 2004

43. Nikotin bağımlılığı Sigara içimi PAH, NK, diğer karsinojenler Metabolik Detoksifikasyon Metabolik aktivasyon Ekskreasyon DNA adducts Apopitozis Tamir Persistan yanlış kodlama Normal DNA K-RAS, p53 vd gen mutasyonları Akciğer kanseri Hecht SS. J Natl Cancer Inst 1999.

44. ERKEN TANIDA PET

45. PET - CT

46. Sigara bağımlılığı "Genetik mi?" • Bazı genler sigara bağımlılığından sorumludur Fisher RA. Centennial Review 1958. Hall W, et al. Tobacco Control 2002. • D2 ve D4 reseptörlerinde genetik polimorfizm sigara bağımlılığı için risk oluşturuyor Comings DE, et al. Pharmacogenetics 1996. Shields PG, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998. • Dopamin beta-hidroksilaz ve monoamin oksidaz aktivitesindeki değişiklikler kişinin sigara bağımlılığını belirliyor McKinney EF, et al.Pharmacogenetics 2000.

47. Sigara içmeyen kanser olmaz mı? • Sigara kullananların % 10-20’sinde akciğer kanseri gelişiyor. Wright GS and Gruidl ME. Curr Opin Oncol 2000. • Akciğer kanserli 3000’den fazla hastanın sadece % 2’si sigara içmiyor • Erkeklerde % 0,7 • Kadınlarda % 6,7 Capewell S, et al. Thorax 1991.

48. Puro içenlerde akciğer kanserinden ölüm riski Shapiro JA, et al. J Natl Cancer Inst 2000’den adapte edilmiştir.

49. Çevresel Sigara Dumanı Akciğer Kanseri • Çevresel sigara dumanı maruziyeti akciğer kanserine neden oluyor Hirayama T. BMJ 1981. Trichopoulus D, et al. Int J Cancer 1981. Garfinkel L. J Natl Cancer Inst 1981. Dockery DW, Trichopoulus D. Cancer Causes Control 1997. • Çevresel sigara dumanı maruziyeti, sigara içmeyenlerde akciğer kanseri gelişme riskini %15-25 arttırıyor Fontham ETH, et al. JAMA 1994. Hackshaw Ak, et al. BMJ 1997. Boffetta P, et al. J Natl Cancer Inst. 1998. Zhong L, et al. Lung Cancer 2000.

50. Cinsiyete bağlı farklar • Sigaraya maruz kalma düzeylerinden bağımsız olarak, kadınlarda p53 geni G:C ve T:A mutasyonları ve DNA adduct seviyeleri, erkeklere kıyasla daha yüksek Kure EH, et al. Carcinogenesis 1996. Toyooka S, et al. Hum Mutat 2003. Ryberg D, et al. Cancer Res 1994. Mollerup S, et al. Cancer Res 1999. • Kadın tiryakilerde, erkeklere oranla akciğerlerde artmış CYP1A1 gen (PAH metabolizmasıyla ilişkili) ekspresyonu olmaktadır Mollerup S, et al. Cancer Res 1999.