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IAS Kapstadt 19.-22.07.2009

IAS Kapstadt 19.-22.07.2009. 30.07.2009 Franz Audebert. Globale Schätzung der Todesfälle durch übertragbare Erkrankungen. Source: Mathers and Loncar 2002, Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002 to 2030, World Health Organization, Geneva, Switzerland.

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IAS Kapstadt 19.-22.07.2009

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Presentation Transcript

  1. IAS Kapstadt19.-22.07.2009 30.07.2009 Franz Audebert

  2. Globale Schätzung der Todesfälle durch übertragbare Erkrankungen Source: Mathers and Loncar 2002, Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002 to 2030, World Health Organization, Geneva, Switzerland

  3. Mma Bana Studie (PMTCT) • Botswana: n=730 • 3 Arme plus Kontrolle • A: Trizivir, B: Combivir/Kaletra, C: Combivir/Viramune • ART-Beginn: Anfang 3 Trimenon bis 6 Monate postpartum • VL in allen Armen über 92% <400K/ml • MTCT-Rate <1% in allen Gruppen Fazit: ART mit DOT? zeigt beeindruckende Ergebnisse mit diversen Therapien bei der PMTCT

  4. Mopping the floor while the tap is running

  5. Malaria und HIV • Studie in Uganda (i.R. DART) • 1020 HIV-Patienten über im Median 4.8 Jahre • 2013 Fieberepisoden bei 638 Patienten • 68% der Fieberepisoden aufgrund von Malaria (n = 1375) • Plasmodium faciparum -Anteil 97.7% • 521 hatten Malariaepisoden • Durchschnittliche Malariaepisode/Person: n = 1.3

  6. Malaria und HIV Malaria-Raten sinken mit zunehmender Dauer der antiretroviralen Therapie • Jahr 1: 591 Episoden/1000 Patientenjahre • Jahr 2: 476 Episoden/1000 Patientenjahre • Jahr 3: 259 Episoden/1000 Patientenjahre • Jahr 4: 153 Episoden/1000 Patientenjahre • Baseline-CD4 HR 1.54 (1.17-2.02) < .001 • Cotrimoxazol-Gebrauch 0.40 (0.33-0.48) < .001 • Bildung 0.70 (0.63-0.79) bzw. 0.55 (0.43-0.70)

  7. Malaria und HIV Fazit: • Dauer der ART ist assoziiert mit niedrigerer Malariainzidenz. • Niedrige CD4-Zellzahl, niedrigers Alter (<40 Jahre) und niedriger Bildungsstand sind mit höherem Malariarisiko assoziiert. • Cotrimoxazol-Therapie erzeugt einen relativen Schutz vor Malaria.

  8. HPTN-Study • Multinationale Studie (Afrika, Asien, Südamerika) • 1750 diskordante Paare (HIV-pos. Teilnehmer mit 350-500 CD4-Zellen) • Randomisierung 50/50 mit entweder sofortiger ART oder ART bei 250-200 CD4 bzw. AIDS • Endpunkte: Transmission, OIs, ART-Tox. • Einschluss April 08 bis April 09 Fazit: Schneller am START

  9. HCP5-Single-Nukleotid- Polymorphismus-Korrelation mit HLA-B*5701 • Hintergrund: Ca. 5% der europäischen Bevölkerung entwickeln unter ABC eine HSR welche streng mit HLA B57.01 assoziiert ist. • Single-Nukleotid-Polymorphismus mit dem HLA Complex P5 gene (HCP5rs2395029) zeigt eine hohe Assoziation mit HLA B57.01 • HCP5rs2395029 Genotypisierung wurde duchr „allelic discrimination“ mithilfe von TaqMan 5´-nuclease assays durchgeführt. • High resolution HLA class I Typisierung wurde mithilfe von Micro-SSP durchgeführt.

  10. HCP5-Single-Nukleotid- Polymorphismus-Korrelation mit HLA-B*5701 • In einer span. Arbeitsgruppe wurden 225 Patienten auf beide Merkmale gesceent. • 12 Patienten waren Träger von HCP5rs2395029 und 11 von diesen waren positiv für HLA-B*5701 • Sensitivität von HCP5snp für HLA-B*5701-Positivität war 100%, Spezifität 99%, neg. präd. Wert 100%, pos. präd. Wert 92%. • Der einzig diskord. Patient war Afrikaner mit Nachweis von HLA 58 (enger Bezug zu 57.01), ABC-tolerant.

  11. HCP5-Single-Nukleotid- Polymorphismus-Korrelation mit HLA-B*5701 Fazit: • HCP5-Genotypisierung korreliert gut mit HLA-B*5701 Typisierung und erlaubt ebenfalls eine HSR zu vermeiden. • Da die Autoren behaupten HCP5-Bestimmung sei billiger, zeitsparender und einfacher anzuwenden als die HLA-Typisierung könnte es diese im klinischen Alltag ersetzen. • Abgleich mit PREDICT-Proben sinnvoll.

  12. TMC278-C204: Psych. Neben-wirkungen und Lipid-Parameter

  13. ARIES Trial • Hintergrund: Norvir Vermeidung • 36 Wochen Induktionstherapie mit ABC/3TC + ATV/r (n=515) • Zu Wo 36 1:1 Randomisierung der virologisch kontrollierten Patienten (VL <50cps/ml) zu ABC/3TC + ATV/r (n=209) vs. ATV (n=210) • Kein signifikanter Unterschied im Anteil der Patienten mit VL <50cps/ml zu Woche 84: 81% vs. 86% im ATV/r bzw. ATV-Arm (TLOVR; p=0.14) • Geringe Rate an virologischen Versagen in beiden Armen: 0.5% vs. 3% im ATV bzw. ATV/r-Arm • Geringe Rate an Grad 2-4 AEs zu Woche 84 in beiden Armen (30% vs. 33%)

  14. ARIES Trial Woche 84 unabhängig von der Ausgangsviruslast (randomisierte Population (ITT-E, TLOVR))

  15. ARIES Trial Woche 84 unabhängig von der Ausgangsviruslast (randomisierte Population (ITT-E, TLOVR)) Simplification Phase Randomized Results Induction Phase Non-Randomized Results 86% 81%

  16. ARIES Trial CD4+ Zell- Anstieg von Baseline, Randomized Population (ITT-E, Observed)

  17. ARIES Trial Fazit: Mit Kivexa als Backbone scheint eine ungeboostete Reyataz-Therapie nach initialer geboosteter Suppressiontherapie virologisch und in puncto Nebenwirkungen sicher. Truvada kommt aufgrund der erniedrigten Atazanavirspiegel ungeboostet (Kontraindikation) hier als Backbone nicht in Frage.

  18. Raltegravir (RAL) intensification ACTG A5244 • ART for ≥12 months, VL below limits of detection for ≥6 months (<50 c/ml) but detectable viremia (plasma VL>0.2 c/mL) • cross-over design: alternative agent for an additional 12 weeks while continuing pre-study ART • The primary endpoint was plasma VL • N=53, median age 49 y; median CD4 count was 589/ml; median screening VL was 1.7 c/mL.

  19. Raltegravir (RAL) intensification ACTG A5244 • Median VL at week 10/12 did not differ between the RAL-intensified (n=25) and placebo-intensified (n=24) groups (1.1 vs. 1.7 c/mL, p=0.80, Wilcoxon test). No significant change in VL from weeks 10/12 and to weeks 22/24 after cross-over from RAL to placebo or from placebo to RAL. Fazit: Diese saubere Studie widerspricht der Hypothese, dass komplette Zyklen der viralen Replikation und Integration der Grund für die residuale Virämie sind. Das Problem der viralen Reservoirs benötigt weitere Ansätze.

  20. DRV/r 800/100 mg OD + 2 NRTI (re-optimised at baseline) n = 129 Follow-up phase 96 weeks 256 subjects No run-in period DRV/r 800/100 mg OD n = 127 Follow-up phase 96 weeks MONET-Studie • -Taking 2 NRTI + either NNRTI or boosted PI at screening (stratified) • -No prior use of darunavir (DRV) • -HIV RNA <50 copies/mL for at least 6 months, • -No history of virological failure

  21. MONET: Baseline Characteristics (ITT) Age, years (median, range) Male (%) Caucasian (%) 43 (24-72) 83% 90% 43 (25-67) 78% 92% 579 12% 6.4 (4.0) 57% 43% 48% 28% 2 (1.6%) 14 (11.2%) 571 14% 7.4 (4.2) 56% 44% 35% 23% 1 (0.8%) 24 (19.0%) Disease characteristics CD4 count (median, cells/uL) CD4 <350 cells/uL (%) Duration of prior ARVs, years (mean, sd) Use of PI at screening (%) Use of NNRTI at screening (%) On their first NRTI combination PI naïve Hep B Surface Antigen, positive, n (%) Hep C Antibody, positive, n (%) DRV/r + 2NRTI (n=129) DRV/r (n=127)

  22. HIV RNA <50 copies/mL at Week 48 Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT) Primary analysis • 1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% • 1%; lower limit 95%CI: -9.9% 100 87.8% 86.2% 85.3% 84.3% 90 80 HIV RNA <50 by Week 48 (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT) N=129 N=123 N=123 N=127 Table EFF 4-5 J. Arribas et al, IAS Conference, Cape Town, SA, 21 July 2009, TUAB106-LB

  23. MONET-Studie Fazit: • Non-Inferiorität gezeigt nach 48 Wochen • Die meisten Viruslasterhöhungen war low-level (50-400K/ml) und nach Fortsetzung supprimierbar (mehr Blips im Monoarm) • Keine Nadir-Angaben • Keine relevanten Unterschiede bei Nebenwirkungen • Keine Unterschiede bzgl. CD4 • Unkl. Bedeutung der HCV-Co-Infektion

  24. MONOI-Studie - 242 Patienten mit ART und VL unter 400 Kopien/ml in den letzten 6 Monaten und unter 50 Kopien/ml bei Einschluss. • Initial erhielten alle 600/100 mg BID Darunavir/r plus 2 NRTIs für 8 Wochen, dann Randomisierung entweder Fortsetzung der Kombinationtherapie oder Stopp der NRTIs (Prezista-Monotherapiearm). • 225 Teilnehmer wurden randomisiert. • Patienten: 76% männlich, medianes Alter 46 Jahre, mediane CD4-Zellen 599 /mcl

  25. MONOI-Studie • ITT: 87% im Monotherapiearm und 92% im Kombinationtherapiearm behielten ein VL<50K/ml in Woche 48. • Per Protocol:94% bzw. 99% erlangten kein „Treatment failure“, definiert als 2 konsekutive VL-Messungen über 400K/ml • In beiden Analysen keine Inferiorität • 3 Patienten im Monotherapiearm erlitten eine „Virological failure“ im Ggs. zu keinem im Kombinationarm! • Es konnten keine „Darunavir-Resistenzen“ bei Viral-Rebound-Pat. festgestellt werden.

  26. MONOI-Studie • Beim Wiederbeginn der NRTIs konnte immer eine VL<50K/ml erreicht werden. • Serious adverse events (SAEs) zeigten sich gleich häufig in beiden Armen (14 bzw. 15). • 1 Fall von HIV-Encephalitis und 1 Fall mit neurologischen Symptomen trat im Monotherapiearm auf (mit HIV-RNA-Nachweis im Liquor) • Nach NRTI-Zugabe ließ sich die Liquor-Viruslast wieder vollständig unter die Nachweisgrenze senken.

  27. MONET-MONOI Fazit: • Darunavir/r-Monotherapie zeigte Non-Inferiority zur Kombinationtherapie (im Down-Step-Verfahren) • NRTI-Toxizitäten können vermieden werden. • Kosten werden reduziert. • Liquorgängigkeit scheint reduziert! • Low-level-Replikation scheint erhöht (EKAF, Resistenz!) (96 Wochen sind besser als 48) • CD4-Nadir-Status nicht berücksichtigt.

  28. Fazit Das Leben ist eine sexuell übertragbare Krankheit mit 100%er Letalität Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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