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Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences

16/11/07. Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences. Joubert Maxime / Barichard Tristan. TT de biométabolisme Sujet 3.2. 1/15. Introduction. Xénobiotiques biotransformés par de nombreuses réactions, les premières constituent celles de phase I

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Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences

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Presentation Transcript

  1. 16/11/07 Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences Joubert Maxime / Barichard Tristan TT de biométabolisme Sujet 3.2

  2. 1/15 Introduction • Xénobiotiques biotransformés par de nombreuses réactions, les premières constituent celles de phase I • En phase I interviennent des cytochromes P450 et des hydrolases • On va étudier les P450 • P450 sont des enzymes donc potentiellement inhibés

  3. 2/15 Plan I. Inhibitions des P450 1-Place des P450 et rôle 2-Les inhibitions réversibles 3-Les inhibitions irréversibles II. Conséquences 1-Interactions bénéfiques 2-Interactions non désirées

  4. 3/15 I.1 Place des P450 et rôles P450 dans l’organisme • Réactions appliquées aux xénobiotiques • Phase 1: Fonctionnalisation, obtention de molécules polaires • Localisation P450: ubiquitaire, réticulums endoplasmiques, 70% sont présents dans le foie • Cofacteurs: O2, NADPH2 et NADH • Temps de demi-vie: 24H

  5. 4/15 I.1 Place des P450 et rôles Structure des P450 • P450 = Hème + Apoprotéine Hème = protoporphyrine + fer • Equilibre: fer hexacoordonné dit de bas spin/ fer pentacoordonné dit de haut spin • Interaction substrat ou inhibiteur: déplacement de l’équilibre

  6. 5/15 Les inhibitions réversibles (1) • Réversibles car mise en jeu de liaisons de faible énergie • 3 types: compétitive, non-compétitive et incompétitive • Souvent inhibitions mixtes

  7. 6/15 Les inhibitions réversibles (2) • Inhibiteurs compétitifs: Liaison au site actif → blocage de l’activité enzymatique Fréquent dans les interactions médicamenteuses • Autres inhibiteurs Ne se lient pas au niveau du site actif • Non-compétitifs: A l’enzyme libre • Incompétitifs: Au complexe enzyme-substrat Phénomènes moins fréquents

  8. 7/15 Les inhibitions irréversibles • Irréversibles car liaison covalente avec le fer • 2 types selon la provenance de l’inhibiteur: • Inactivation par le composé directement • Inactivation suicide par les produits résultants de l’action catalytique de l’enzyme. Saturable, dépendante des cofacteurs et du temps

  9. 8/15 II. Conséquences • Nombreuses inhibitions: Source: PHARMA-FLASH, Volume 29, N°4, 2002

  10. 9/15 II.1 Inhibition suite à une pathologie • Phase aiguë de la réaction inflammatoire: IL-1 et IL-6 inhibent les P450 hépatiques Intensification de la réaction inflammatoire Risque: possibilité syndrome de réponse inflammatoire systémique

  11. 10/15 II.2 Interactions bénéfiques • Par augmentation de la biodisponibilité: • Effet de choc, rapidité • Diminution de la dose thérapeutique → diminution du coût → diminution des résistances Exemple: insecte résistance pyréthrine Dégradation partielle mort CYP3A4 pipéronyl butoxyde Augmentationbiodisponibilité -

  12. 11/15 II.2 Interactions bénéfiques • saquinavir (antirétroviral HIV-1) + ritonavir, inhibiteur suicide du CYP3A4 • ciclosporine (contre le rejet des greffes) + kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4 • Effets indésirables: l’érythromycine, inhibiteur puissant de la CYP3A4 augmente le risque de toxicité rénale aiguë par la cyclosporine Autres exemples: Limites:

  13. 12/15 II.3 Interactions non désirées • CYP3A4 → 30% des P450 du foie 50% activité métabolique Donc principale enzyme concernée. • Provoquées: • Par l’alimentation • Par le schéma thérapeutique

  14. 13/15 II.3 Interactions non désirées • Provoquées par l’alimentation (exemples): • Jus de pamplemousse: substances inhibant les CYP3A4 intestinales Mécanisme: augmentation de la biodisponibilité des molécules Source: Greenblatt et al, Clin Pharmacol Ther, 2003 → danger: avec simvastatine, l'atorvastatine

  15. 14/15 II.3 Interactions néfastes • Provoquées par le schéma thérapeutique (exemple): - CYP3A4 Dégradation partielle: effet normal Traitement: hypercholesterolémie (Maladie athéromateuse) rhabdomyolyse Source: Hsyu et al, Antimicrob Agents Chemothers, 2001

  16. 15/15 Conclusion • Les inhibitions augmentent la biodisponibilité des xénobiotiques • Interactions médicamenteuses à ne pas négliger • Connaissances nécessaires: • Diminuer les risques en clinique • Développer de nouvelles voies thérapeutiques

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