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Retrovirus

Retrovirus. Retrovirus. RNA 肿瘤病毒亚科. 含有逆转酶的 RNA 病毒. 慢病毒亚科. 泡沫病毒亚科. 逆转录病毒科特点. 通过血液途径、性途径和垂直传播. 球形，100-140 nm， 有包膜，包膜外有刺突 病毒核心为二条相同+ ssRNA， 由5 ‘ 端部分碱基互补成二倍体。9-10 KB。 与内层衣壳构成电子致密的中央类核，呈圆形或圆柱形，即 C 型或 D 型病毒颗粒 基因组相似，含有序列和功能相似的 gag 、 pol 、 env 三个结构基因和多个调节基因 病毒体含逆转录酶，核酸内切酶和 RNA 酶 H

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Presentation Transcript

  1. Retrovirus

  2. Retrovirus RNA肿瘤病毒亚科 含有逆转酶的RNA病毒 慢病毒亚科 泡沫病毒亚科

  3. 逆转录病毒科特点 • 通过血液途径、性途径和垂直传播 • 球形，100-140nm，有包膜，包膜外有刺突 • 病毒核心为二条相同+ssRNA，由5‘端部分碱基互补成二倍体。9-10 KB。与内层衣壳构成电子致密的中央类核，呈圆形或圆柱形，即C型或D型病毒颗粒 • 基因组相似，含有序列和功能相似的gag、pol、env三个结构基因和多个调节基因 • 病毒体含逆转录酶，核酸内切酶和RNA酶H • 病毒增殖: 在逆转录酶作用下先合成cDNA，整合到染色体形成前病毒（Provirus）

  4. 人类免疫缺病毒Human Immunodeficiency Virus, HIV

  5. 发现历史 • 1981年6月美国CDC首次报道了5例（Los Angeles）不明原因卡氏肺孢虫肺炎病例，患者都是同性恋者，此前只知道这些疾病仅见于免疫缺陷或抑制病人，如器官移植、液血肿瘤等。这个报告立即得到全美许多医生的响应，他们在近两年来陆续也在许多年青患者中看到大量难以解释的疾病，如原虫CNS感染、淋巴腺病、恶性肿瘤（如卡波氏肉瘤），这些病例后被称为获得性免疫缺陷综合症（Aquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS） • 1983年和1984年从AIDS患者分离到病毒，称为淋巴腺病相关病毒（Lymphadenopathy-associated virus，LAV）、人类嗜T淋巴细胞病毒III型（Human T-lymphotrophic virus type III，HTLV-III）和AIDS相关病毒（AIDS-related retrovirus，ARV）。后发现是同一种病毒，故于1986年正式称为人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）

  6. 分型（type） • 在西非也分离到引起AIDS的另一株逆转录病毒，其核酸与前者有70%的同源性，于是将HIV分两型 HIV-1：流行于世界各地 HIV-2：只流行于非洲 • 一般说HIV指的是HIV-1

  7. Viral genome • 9.2kb +ssRNA with three structual genes and six regulatory genes.

  8. 基因组全长9.2KB 两端含长末端重复序列（LTR） 3个结构基因（env、pol、gag） 6个调节基因（tat、rev、nef、vif、vpr和vpu）

  9. 结构基因（Strucutre Genes）

  10. 调节基因（Regulatory Genes） vif viral infectivity factor tat transactivating protein vpu viral protein U rev regulator of virion protein expression nef negative regulatory factor

  11. Regulatory Genes Found in HIV That Are Required for Replication

  12. Regulatory Genes Found in HIV That Are Not Required for Replication

  13. Replication

  14. HIV env genetic subtypes (1998) Adapted from J. Mullins

  15. 人工培养 • HIV感染的宿主范围狭窄，仅感染表面有CD4受体的细胞。实验室常用经PHA转化3天后的正常人T细胞培养分离病毒。感染病毒的细胞出现多核巨细胞CPE，出现环状排列多个核。感染细胞可查到病毒抗原，培养液中也可测出逆转录酶活性 • 动物模型是恒河猴和黑猩猩，但症状与人的AIDS不同

  16. 抵抗力与消毒 • 抵抗力不强 • 在室温可持续7天 • 在体液56C30min可灭活。常用化学消毒剂如0.5%次氯酸钠、10%漂白粉、50%乙醇、35%异丙醇、0.3%H2O2、5%来苏尔10min可把病毒灭活 • 冻干血制品需68 C72h才能保证污染的病毒灭活 • WHO的标准 100C 20min 高压蒸汽灭菌法 20min

  17. 传染源和传播途径 • 传染源 HIV感染者和AIDS患者 血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液均可分离病毒 • 传播途径 血液传播 输血、血液制品、吸毒、器官移植等 全世界HIV感染者中22%是吸毒者 中国72.4%的AIDS患者是因吸毒染上HIV 性传播 垂直传播

  18. 临床表现 4个阶段，典型过程需要10年以上 原发感染 潜伏感染 有症状感染 典型AIDS

  19. 原发感染 • HIV进入机体后约需8-12周出现病毒血症，3-6周在许多感染者（50-70%）体内发展成急性单核细胞增多症样表现，其后大多数以前病毒形式整合于宿主细胞染色体中，进入长期、无症状的潜伏感 • 潜伏感染 长达6月-10年，不表现症状 • AIDS相关综合症期（AIDS-related complex, ARC） 早期有发热、盗汗、全身倦怠、体重下降、皮疹及慢性腹泻症状，并有进行性淋巴结病

  20. 典型AIDS：出现中枢神经系统疾患，合并条件性细菌、真菌和寄生虫感染，并发肿瘤（Kaposi肉瘤）典型AIDS：出现中枢神经系统疾患，合并条件性细菌、真菌和寄生虫感染，并发肿瘤（Kaposi肉瘤） 原虫（Protozoal） • 卡氏肺胞虫肺炎（pneumocystis carinii，now thought to be a fungi），toxoplasmosis, crytosporidosis 真菌（Fungal） • 白假丝酵母菌病（candidiasis），新生隐球菌感染（crytococcosis）, histoplasmosis, coccidiodomycosis 细菌（Bacterial） • 结核（Mycobacterium avium complex）, 非典型支原体感染（atypical mycobacterial disease）, 沙门菌败血症（salmonella septicaemia）, 多发性反复化脓性细胞感染（multiple or recurrent pyogenic bacterial infection） 病毒（Viral） • CMV, HSV, VZV, JCV • 死亡多发生在临床症状出现后两年内，5年内死亡率高达90%

  21. Kaposi’s Sarcoma

  22. Pneumocystis carinii • With dissemination to extrapulmonary sites, Pneumocystis carinii tends to produce foci with prominent calcification, as seen in the kidney here grossly • With giemsa stain at high magnification, the faint bluish dot-like intracystic bodies of Pneumocystis carinii in lung are seen in this cytologic preparation from a bronchoalveolar lavage

  23. Candida Albicans Candida infections are common with AIDS, but most often appear as oral thrush, which is a nuisance but not life-threatening. Disseminated infections are uncommon, but here is a rare Candida pneumonia, which resembles a bacterial bronchopneumonia.

  24. Persistent generalized lymphadeno- pathy No infection AIDS- related complex Exposue to HIV Infection AIDS Asymptomic Acute disease Neurological disease Clincal Response

  25. 致病机理 • Cell tropism:CD4+ T cells, Macrophages • 对CD4+细胞的破坏 • 病毒感染致免疫病理所引起的细胞损伤 • 导致免疫系统功能的改变 • 神经细胞的损害

  26. HIV对CD4+细胞的破坏 • 病毒包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒出芽释放，增加了细胞通透性 • 大量未整合的病毒cDNA，干扰细胞生物合成 • 感染T细胞表面的HIV gp120与非感染细胞表面的CD4分子结合，介导细胞融合而产生大量多核巨细胞，使T细胞减少

  27. 免疫病理 • 受染细胞膜的HIV包膜糖蛋白抗原可被特异CTL识别并因此破坏细胞 • 受染细胞膜的HIV包膜糖蛋白抗原与特异性抗体结合通过ADCC破坏细胞 • HIV的gp120与T细胞膜上的MHC II类分子有一同源序列区，抗gp120抗体能与这类T细胞起交叉反应，即病毒诱导的自身免疫使T细胞造成免疫病理损害

  28. 免疫系统功能的改变 • HIV感染后B细胞功能出现异常，表现为多克隆活化，出现高丙种球蛋白血症，循环血免疫复合物及自身抗体含量增高 • 某些单核细胞和巨噬细胞亚群表达CD4分子，HIV可与之结合而进入细胞，HIV在单核细胞中能存活，不引起CPE，因此单核细胞是HIV在体内的主要贮存库，同时削弱淋巴细胞和巨噬细胞的功能 • 降低受感染者体内的IL-2、-IFN 和其他细胞因子浓度

  29. 神经细胞的损害 • 约有40%-90%的AIDS患者有不同程度神经症状，如HIV脑病、脊髓病变、周围神经炎和痴呆 • 病毒通过受染的单核细胞进入CNS，单核细胞释放单核细胞因子，对神经元有毒性，同时使炎性细胞当浸润产成脑部组织损伤

  30. 病毒免疫逃逸的机理 • CD4+ T细胞大量减少，使整个免疫系统失效 • 病毒基因整合位于染色体，细胞可以不表达或少表达病毒抗原，使宿主细胞长期呈“无抗原”状态 • 病毒包膜蛋白一些区段有高度变异性，致使不断出现新抗原而逃逸免疫系统的识别

  31. 微生物学诊断 • 检测抗体 • 方法 ELISA RIA IFA Western blot • 检测RNA PCR • 筛选与验证 HIV抗原与其他逆转录病毒（如HTLV）有交叉反 应，易造成假阳性结果。因此只用于初筛 阳性者必须经Western blot验证

  32. ELISA for HIV antibodyScreening tests should be as sensitive as possible Microplate ELISA for HIV antibody: coloured wells indicate reactivity

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