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再生障碍性贫血 Aplastic Anemia

再生障碍性贫血 Aplastic Anemia. 定义. 再生障碍性贫血（ aplastic anemia, AA ）是由多种病因引起的造血障碍 , 导致红骨髓总容量减少 , 骨髓造血功能衰竭，临床以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。. 特点. 异质性 多病因 非骨髓浸润和网硬蛋白增生引起的骨髓造血细胞减少. 流行病学. 分类. Inherited AA （ 15~20% ） Acquied AA Secondary AA Idiopathic AA 确切比例？. 继发性病因： 仔细排除其他原因再考虑特发性获得性再障.

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再生障碍性贫血 Aplastic Anemia

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Presentation Transcript

  1. 再生障碍性贫血Aplastic Anemia

  2. 定义 • 再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）是由多种病因引起的造血障碍, 导致红骨髓总容量减少, 骨髓造血功能衰竭，临床以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。

  3. 特点 • 异质性 • 多病因 • 非骨髓浸润和网硬蛋白增生引起的骨髓造血细胞减少

  4. 流行病学

  5. 分类 • Inherited AA（15~20%） • Acquied AA Secondary AA Idiopathic AA 确切比例？

  6. 继发性病因：仔细排除其他原因再考虑特发性获得性再障 • (一)药物：最常见96种 • 氯霉素、解热镇痛药（保泰松），磺胺药，抗疟药 1) 毒性作用：抗肿瘤药物 （对增殖期、非增殖期细胞均抑制/仅对增殖期抑制） • 2) 过敏反应：与剂量无关，如氯霉素。 • (二)化学物：苯、有机磷、有机氯 • (三)物理： 放射线，影响DNA复制

  7. 病因 (四)病毒感染： 1、肝炎相关再障 A、肝炎类型：主要丙肝，部分乙肝，个别庚肝 B、发病机理：病毒直接抑制骨髓、损伤干细胞染色体、 自身免疫、肝对骨髓有毒物质降解作用减少 C、临床特点：青年男性，肝炎后10周内，HBsAg(-)，肝炎轻微，淋巴细胞减少伴细胞免疫缺陷，预后差 2、其他病毒

  8. 病因 • (五) 免疫性疾病 • SLE、RA、胸腺瘤 • (六)遗传：Fanconi贫血 • (七)PNH • AA→PNH, PNH伴AA，AA-PNH syn • (八)妊娠

  9. 发病机理 • 造血干/祖细胞缺陷 • 骨髓祖细胞的体外培养集落形成 • 形态学证据：涂片、活检 • 流式测CD34+细胞减少 • 对造血生长因子反应性减低 • 凋亡异常 • 粘附分子异常 • 端粒长度缩短 • 干细胞基因表达异常 • 同基因骨髓移植成功，正常造血功能很快恢复 数量 质量

  10. AA不同状态时的干细胞数量，与疾病密切相关

  11. 发病机理 造血微环境异常：微血管、结缔组织异常

  12. 发病机理 • 免疫异常：细胞、体液免疫均异常 • 免疫抑制治疗对大部分患者有效 • 遗传背景：HLA-DR2过表达 • 在遗传易感性基础上的二次打击？

  13. Immune destruction of hematopoiesis 免疫耐受打破→ Th1/Th2失衡→ Th1增多→IFNγ和IL2分泌增多→CD8+细胞增殖→TNF 增多→ Fas/FasL介导骨髓CD34+细胞凋亡→造血衰竭 Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia Blood, 15 October 2006, Vol. 108, No. 8, pp. 2509-2519

  14. 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变 AA克隆，PNH克隆，MDS克隆等临床上混合交织。

  15. 诊断标准 • 全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少 • 骨髓至少一个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，需有巨核细胞明显减少），骨髓小粒中非造血细胞增多（骨髓活检显示造血组织减少，脂肪组织增加）。 • 能除外引起全血细胞减少的其他疾病：如PNH、MDS、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

  16. 造血组织减少，代以脂肪组织。

  17. 分型（国内）： 急性再障（AAA） 慢性再障（CAA） 起病 急 慢 进展 迅速 缓慢 贫血症状 进行性加重 较轻,为首发和主要症状，较轻， 以皮肤、粘膜为主 出血 严重，部位广泛， 除妇女易有子宫出血外， 除皮肤粘膜外， 很少有内脏出血 常有内脏出血 甚至颅内出血 感染 常有且严重， 以呼吸道感染多见， 以皮肤上呼吸道、 合并严重感染者少 肺部感染多见 可发展为败血症、 病情凶险

  18. 急性再障(AAA) 慢性再障(CAA) 血象（全血细胞减少） 严重 较轻 ①网织红细胞<0.01 绝对值<15×109/L ②ANC<0.5×109/L ③Plt<20×109/L 骨髓象 多部位骨髓增生重度 三系或两系减少， 减低，三系造血细胞 至少一个部位增生 均↓↓↓，骨髓小粒 不良，若增生活跃， 中非造血细胞增多， 淋巴细胞相对增多， 巨核细胞明显减少 巨核细胞↓↓ 或缺如 重型再障II型

  19. 国外标准 重型 轻型 属国内慢性再障范畴 即国内分型的急性再障和重型再障II型 SAA还包括：活检骨髓细胞增生程度<25%；若<50%需造血细胞数<30%

  20. 诊断注意事项 • 用药史必须询问（AID时的某些用药更易导致再障） • 多部位骨穿 • 需做活检，2cm，避免只取到骨皮质下浅层髓质(局部增生低下） • 应除外自身抗体介导的全血细胞减少

  21. 诊断特殊问题 • 早期AA • PLT降低，Ret正常或降低 • 多部位增生活跃但巨核细胞均一性减少 • 无溶血及细胞遗传学异常 • 体外培育造血祖细胞集落簇减少 • 伴细胞遗传学异常的AA

  22. 与MDS以外其他骨髓衰竭综合征的鉴别 与低增生性MDS的鉴别 不典型再障诊断中应注意的问题 多部位穿刺（胸骨） 活检的必要性 小粒成分的分析 动态骨髓观察 ECT骨髓扫描 细致全面的骨髓造血功能评估

  23. 鉴别诊断：全血细胞减少 AA 都为造血干细胞疾病，并且临床表现可以互相重叠，鉴别诊断有时非常困难，误诊经常存在 MDS PNH

  24. 鉴别诊断：低增生性MDS 外周血幼稚细胞，包括有核红 骨髓幼稚细胞，病态造血，ALIP，特别注意小/微巨核 病情进展，低增生性MDS有可能是向AL转化前的表现 细胞遗传学分析，寻找克隆性证据 FCM分析，造血干/祖细胞比例 本质不同，处理原则不同！

  25. PNH与AA 关系密切，可以互相转化且并存: AA-PNH syn • GPI锚连膜蛋白缺乏不仅为PNH的重要发病机理之一 ， 同样也参与了获得性再障的发病。 • AA →PNH多，PNH → AA 少 • 50%再障有小的PNH克隆 • FCM检查血细胞CD55和CD59（优于Ham试验） 阴性细胞 >10%有诊断意义（Neut优于RBC）

  26. 自身抗体介导的全血细胞减少 • 包括Evens综合征和IRP • 表现为全血细胞减少并骨髓增生降低 • Ret不低，BM红系比例不低 • Th1/Th2低，CD5+B细胞↑，血清IL-4↑,IL-10↑ • 对糖皮质素和/或大剂量丙球效果好

  27. 急性造血功能停滞 • 病前感染（病毒）或可疑药物史 • 多数影响红系造血，少数三系受累，酷似急性再障 • 骨髓可能见到巨原红 • 可有肝、脾及淋巴结肿大 • 短期内缓解（1个月） • 回顾性诊断

  28. 急性白血病 通常鉴别不困难 ▬ 个别ALL发病酷似再障，血细胞减少及骨髓障碍 ▬ 以儿童和青少年为多（1~2%ALL） ▬ 对皮质激素敏感 ▬ 外周血和骨髓检查注意幼稚细胞 ▬ 骨髓穿刺常有干抽，必须活检 ▬ 短期内（数天~数月）出现典型ALL表现 • ▬ 淋巴结、肝或/和脾肿大强烈否定再障的诊断

  29. 其他需要鉴别的疾病 LGL 巨幼贫 多毛细胞白血病 淋巴瘤伴骨髓纤维化 结核分枝杆菌感染

  30. 获得性再障的治疗 • 诊断明确 • 根据病情，制定治疗方案 — 支持治疗 — 非重型再障的治疗 — 重型再障的治疗

  31. 支持治疗 ♦ 血液制品: 输血，输血小板 同种异体免疫：去白制品，照射血制品 ♦ 细胞因子（不单独应用！） • — EPO：不主张应用（抗EPO抗体，高血压） • — G-CSF：不主张，ATG治疗时粒缺 • — TPO：无充分依据 ♦ 感染的处理 ♦ 铁过载：指征和时机（铁蛋白1000μg/L）

  32. 非重型再障的治疗 • 单纯雄激素治疗（6个月评估疗效） • 雄激素+环孢素治疗（3 ～ 4个月评估疗效） • 一般耐受良好，疗效60～70% • 缺乏严格大样本随机研究 • 国外对非重型再障治疗更为积极，推荐用ATG

  33. 重型再障的治疗 避免损害进一步加重，并使残存的正常或受损干细胞恢复造血 免疫抑制治疗 造血 干细胞移植 补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞

  34. 造血干细胞移植 HLA相合同胞供者的BMT HLA相合无关供者BMT 外周血造血干细胞、脐带血造血干细胞及HLA半相合BMT 干细胞源：骨髓优于外周血 非清髓移植预处理，显示良好效果

  35. 造血干细胞移植是重症再障的治疗选择 5年生存率高：70~80%，甚至>90% 重建造血快 完全反应 稳定长生存 克隆性血液学异常发生少 生存质量高 排斥率5～10%，GVHD 25～40%，仍是最大问题

  36. 免疫抑制治疗(IST)：ATG/CsA 老年/无供者 • ATG+环孢素联合，优于单药 • 应答的中位时间是120天，因此第二次治疗不能早于 初始ATG 治疗后的四个月 • 重型再障6个月时的疗效为60 ～70%  3 ～4 年的总生存率为65 ～70% • 复发率为30 ～40% • 首次IST无效，可考虑再次使用ATG（不同种属抗血清） • 接受多次ATG治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗

  37. 免疫抑制治疗(IST)：环孢素 • CsA全剂量，6个月 • 延长环孢素疗程、减量缓慢可降低复发  环孢素耐药见于26～62% 患者  复发的危险约为30%

  38. G-CSF • 同ATG、CsA 联合作为一线治疗 • 并不提高总疗效 • 潜在优点是加快中性粒细胞的恢复，并且测试WBC增长的机会，从而预测失败。 • 其应用是否会增加克隆性紊乱增长危险尚无定论。

  39. IST总结 ☞起效慢 ☞总体治疗费用不少 ☞无早期预测疗效方法 ☞治疗反应常不完全，20%~40%长生存者血象不完全正常 ☞容易复发，复发率可达36%，中位复发时间12月 ☞克隆性血液学异常：IST后7年 PNH: 13% MDS: 15% ☞一次治疗无效率高，常需二次治疗，仍可40%获治疗反应 ☞长生存：5年长生存移植：69% 3~5年后生存曲线达平台 IST： 38%,生存曲线无平台

  40. IST失败的原因： 发病机制不同 误诊 干细胞池枯竭（免疫攻击的结果）  免疫抑制治疗的强度不足

  41. IST失败者的治疗 •  条件允许，考虑非亲缘供者HSCT •  无条件进行移植者，支持治疗或进入临床试验

  42. 不主张应用的治疗方法 皮质激素，无效且增加感染机会  大剂量皮质激素：效果差，副作用多  大剂量CTX：非移植者不主张单独应用

  43. 再障的治疗选择英国血液学标准委员会2003 年龄 ≤30~40y >40y 有HLA相合同胞 <20y ≥20~40y IST(ATG+CsA) 3月评价疗效 BMT BMT/IST有效 无效 CsA维持至少2nd IST 6月，渐减量 3月评价疗效 有效 无效 年龄≥ 40y 年龄<40y 3rd IST;雄激素;G-CSF 无关供者BMT 临床试验，支持治疗 HLA精确配型

  44. 疗效标准： 1.基本治愈：贫血和出血症状消失。Hb达120g/L(男)，110g/L(女)，WBC 4×109/L，Plt 100×109/L。一年以上未复发。2.缓解：贫血和出血症状消,Hb120g/L(男)，100g/L(女)，WBC3.5×109/L，Plt有一定程度增加。随访3个月病情稳定或继续进步。3.明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，Hb较治疗前一个月内常见值增长30g/L以上，并能维持3个月。判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。 4.无效：经充分治疗后，症状、血象未达明显进步。

  45. 谢 谢！

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