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再生障碍性贫血 Aplastic Anemia - PowerPoint PPT Presentation


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再生障碍性贫血 Aplastic Anemia. 定义. 再生障碍性贫血( aplastic anemia, AA )是由多种病因引起的造血障碍 , 导致红骨髓总容量减少 , 骨髓造血功能衰竭,临床以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。. 特点. 异质性 多病因 非骨髓浸润和网硬蛋白增生引起的骨髓造血细胞减少. 流行病学. 分类. Inherited AA ( 15~20% ) Acquied AA Secondary AA Idiopathic AA 确切比例?. 继发性病因: 仔细排除其他原因再考虑特发性获得性再障.

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Presentation Transcript
Aplastic anemia

再生障碍性贫血Aplastic Anemia


定义

  • 再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA)是由多种病因引起的造血障碍, 导致红骨髓总容量减少, 骨髓造血功能衰竭,临床以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。


特点

  • 异质性

  • 多病因

  • 非骨髓浸润和网硬蛋白增生引起的骨髓造血细胞减少



分类

  • Inherited AA(15~20%)

  • Acquied AA

    Secondary AA

    Idiopathic AA

    确切比例?


继发性病因:仔细排除其他原因再考虑特发性获得性再障

  • (一)药物:最常见96种

  • 氯霉素、解热镇痛药(保泰松),磺胺药,抗疟药

    1) 毒性作用:抗肿瘤药物

    (对增殖期、非增殖期细胞均抑制/仅对增殖期抑制)

  • 2) 过敏反应:与剂量无关,如氯霉素。

  • (二)化学物:苯、有机磷、有机氯

  • (三)物理: 放射线,影响DNA复制


病因

(四)病毒感染:

1、肝炎相关再障

A、肝炎类型:主要丙肝,部分乙肝,个别庚肝

B、发病机理:病毒直接抑制骨髓、损伤干细胞染色体、 自身免疫、肝对骨髓有毒物质降解作用减少

C、临床特点:青年男性,肝炎后10周内,HBsAg(-),肝炎轻微,淋巴细胞减少伴细胞免疫缺陷,预后差

2、其他病毒


病因

  • (五) 免疫性疾病

  • SLE、RA、胸腺瘤

  • (六)遗传:Fanconi贫血

  • (七)PNH

  • AA→PNH, PNH伴AA,AA-PNH syn

  • (八)妊娠


发病机理

  • 造血干/祖细胞缺陷

  • 骨髓祖细胞的体外培养集落形成

  • 形态学证据:涂片、活检

  • 流式测CD34+细胞减少

  • 对造血生长因子反应性减低

  • 凋亡异常

  • 粘附分子异常

  • 端粒长度缩短

  • 干细胞基因表达异常

  • 同基因骨髓移植成功,正常造血功能很快恢复

数量

质量


AA不同状态时的干细胞数量,与疾病密切相关


发病机理

造血微环境异常:微血管、结缔组织异常


发病机理

  • 免疫异常:细胞、体液免疫均异常

  • 免疫抑制治疗对大部分患者有效

  • 遗传背景:HLA-DR2过表达

  • 在遗传易感性基础上的二次打击?


Immune destruction of hematopoiesis
Immune destruction of hematopoiesis

免疫耐受打破→ Th1/Th2失衡→ Th1增多→IFNγ和IL2分泌增多→CD8+细胞增殖→TNF 增多→ Fas/FasL介导骨髓CD34+细胞凋亡→造血衰竭

Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia Blood, 15 October 2006, Vol. 108, No. 8, pp. 2509-2519


克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

AA克隆,PNH克隆,MDS克隆等临床上混合交织。


诊断标准 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

  • 全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少

  • 骨髓至少一个部位增生减低或重度减低(如增生活跃,需有巨核细胞明显减少),骨髓小粒中非造血细胞增多(骨髓活检显示造血组织减少,脂肪组织增加)。

  • 能除外引起全血细胞减少的其他疾病:如PNH、MDS、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。


造血组织减少,代以脂肪组织。 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变


分型(国内): 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

急性再障(AAA) 慢性再障(CAA)

起病 急 慢

进展 迅速 缓慢

贫血症状 进行性加重 较轻,为首发和主要症状,较轻,

以皮肤、粘膜为主

出血 严重,部位广泛, 除妇女易有子宫出血外,

除皮肤粘膜外, 很少有内脏出血

常有内脏出血

甚至颅内出血

感染 常有且严重, 以呼吸道感染多见,

以皮肤上呼吸道、 合并严重感染者少

肺部感染多见

可发展为败血症、

病情凶险


急性 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变再障(AAA) 慢性再障(CAA)

血象(全血细胞减少) 严重 较轻

①网织红细胞<0.01

绝对值<15×109/L

②ANC<0.5×109/L

③Plt<20×109/L

骨髓象 多部位骨髓增生重度 三系或两系减少,

减低,三系造血细胞 至少一个部位增生

均↓↓↓,骨髓小粒 不良,若增生活跃,

中非造血细胞增多, 淋巴细胞相对增多,

巨核细胞明显减少 巨核细胞↓↓ 或缺如

重型再障II型


国外标准 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

重型

轻型

属国内慢性再障范畴

即国内分型的急性再障和重型再障II型

SAA还包括:活检骨髓细胞增生程度<25%;若<50%需造血细胞数<30%


诊断注意事项 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

  • 用药史必须询问(AID时的某些用药更易导致再障)

  • 多部位骨穿

  • 需做活检,2cm,避免只取到骨皮质下浅层髓质(局部增生低下)

  • 应除外自身抗体介导的全血细胞减少


诊断特殊问题 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

  • 早期AA

  • PLT降低,Ret正常或降低

  • 多部位增生活跃但巨核细胞均一性减少

  • 无溶血及细胞遗传学异常

  • 体外培育造血祖细胞集落簇减少

  • 伴细胞遗传学异常的AA


克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变MDS以外其他骨髓衰竭综合征的鉴别

与低增生性MDS的鉴别

不典型再障诊断中应注意的问题

多部位穿刺(胸骨)

活检的必要性

小粒成分的分析

动态骨髓观察

ECT骨髓扫描

细致全面的骨髓造血功能评估


鉴别诊断:全血细胞减少 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

AA

都为造血干细胞疾病,并且临床表现可以互相重叠,鉴别诊断有时非常困难,误诊经常存在

MDS

PNH


鉴别诊断:低增生性 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变MDS

外周血幼稚细胞,包括有核红

骨髓幼稚细胞,病态造血,ALIP,特别注意小/微巨核

病情进展,低增生性MDS有可能是向AL转化前的表现

细胞遗传学分析,寻找克隆性证据

FCM分析,造血干/祖细胞比例

本质不同,处理原则不同!


Pnh aa
PNH 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变与AA

关系密切,可以互相转化且并存: AA-PNH syn

  • GPI锚连膜蛋白缺乏不仅为PNH的重要发病机理之一 ,

    同样也参与了获得性再障的发病。

  • AA →PNH多,PNH → AA 少

  • 50%再障有小的PNH克隆

  • FCM检查血细胞CD55和CD59(优于Ham试验)

    阴性细胞 >10%有诊断意义(Neut优于RBC)


自身抗体介导的全血细胞减少 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

  • 包括Evens综合征和IRP

  • 表现为全血细胞减少并骨髓增生降低

  • Ret不低,BM红系比例不低

  • Th1/Th2低,CD5+B细胞↑,血清IL-4↑,IL-10↑

  • 对糖皮质素和/或大剂量丙球效果好


急性造血功能停滞 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

  • 病前感染(病毒)或可疑药物史

  • 多数影响红系造血,少数三系受累,酷似急性再障

  • 骨髓可能见到巨原红

  • 可有肝、脾及淋巴结肿大

  • 短期内缓解(1个月)

  • 回顾性诊断


急性白血病 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

通常鉴别不困难

▬ 个别ALL发病酷似再障,血细胞减少及骨髓障碍

▬ 以儿童和青少年为多(1~2%ALL)

▬ 对皮质激素敏感

▬ 外周血和骨髓检查注意幼稚细胞

▬ 骨髓穿刺常有干抽,必须活检

▬ 短期内(数天~数月)出现典型ALL表现

  • ▬ 淋巴结、肝或/和脾肿大强烈否定再障的诊断


其他需要鉴别的疾病 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

LGL

巨幼贫

多毛细胞白血病

淋巴瘤伴骨髓纤维化

结核分枝杆菌感染


获得性再障的治疗 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

  • 诊断明确

  • 根据病情,制定治疗方案

    — 支持治疗

    — 非重型再障的治疗

    — 重型再障的治疗


支持治疗 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

♦ 血液制品: 输血,输血小板

同种异体免疫:去白制品,照射血制品

♦ 细胞因子(不单独应用!)

  • — EPO:不主张应用(抗EPO抗体,高血压)

  • — G-CSF:不主张,ATG治疗时粒缺

  • — TPO:无充分依据

    ♦ 感染的处理

    ♦ 铁过载:指征和时机(铁蛋白1000μg/L)


非重型再障的治疗 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

  • 单纯雄激素治疗(6个月评估疗效)

  • 雄激素+环孢素治疗(3 ~ 4个月评估疗效)

  • 一般耐受良好,疗效60~70%

  • 缺乏严格大样本随机研究

  • 国外对非重型再障治疗更为积极,推荐用ATG


重型再障的治疗 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

避免损害进一步加重,并使残存的正常或受损干细胞恢复造血

免疫抑制治疗

造血

干细胞移植

补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞


造血干细胞移植 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

HLA相合同胞供者的BMT

HLA相合无关供者BMT

外周血造血干细胞、脐带血造血干细胞及HLA半相合BMT

干细胞源:骨髓优于外周血

非清髓移植预处理,显示良好效果


造血干细胞移植是重症再障的治疗选择 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

5年生存率高:70~80%,甚至>90%

重建造血快

完全反应

稳定长生存

克隆性血液学异常发生少

生存质量高

排斥率5~10%,GVHD 25~40%,仍是最大问题


Ist atg csa
免疫抑制治疗 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变(IST):ATG/CsA

老年/无供者

  • ATG+环孢素联合,优于单药

  • 应答的中位时间是120天,因此第二次治疗不能早于

    初始ATG 治疗后的四个月

  • 重型再障6个月时的疗效为60 ~70%

     3 ~4 年的总生存率为65 ~70%

  • 复发率为30 ~40%

  • 首次IST无效,可考虑再次使用ATG(不同种属抗血清)

  • 接受多次ATG治疗者,提示应给予维持性免疫抑制治疗


免疫抑制治疗 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变(IST):环孢素

  • CsA全剂量,6个月

  • 延长环孢素疗程、减量缓慢可降低复发

     环孢素耐药见于26~62% 患者

     复发的危险约为30%


G csf
G-CSF 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

  • 同ATG、CsA 联合作为一线治疗

  • 并不提高总疗效

  • 潜在优点是加快中性粒细胞的恢复,并且测试WBC增长的机会,从而预测失败。

  • 其应用是否会增加克隆性紊乱增长危险尚无定论。


IST 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变总结

☞起效慢

☞总体治疗费用不少

☞无早期预测疗效方法

☞治疗反应常不完全,20%~40%长生存者血象不完全正常

☞容易复发,复发率可达36%,中位复发时间12月

☞克隆性血液学异常:IST后7年 PNH: 13% MDS: 15%

☞一次治疗无效率高,常需二次治疗,仍可40%获治疗反应

☞长生存:5年长生存移植:69% 3~5年后生存曲线达平台

IST: 38%,生存曲线无平台


IST 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变失败的原因:

发病机制不同

误诊

干细胞池枯竭(免疫攻击的结果)

 免疫抑制治疗的强度不足


IST 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变失败者的治疗

  •  条件允许,考虑非亲缘供者HSCT

  •  无条件进行移植者,支持治疗或进入临床试验


不主张应用的治疗方法 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

皮质激素,无效且增加感染机会

 大剂量皮质激素:效果差,副作用多

 大剂量CTX:非移植者不主张单独应用


再障的治疗选择 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变英国血液学标准委员会2003

年龄

≤30~40y >40y

有HLA相合同胞

<20y ≥20~40y IST(ATG+CsA)

3月评价疗效

BMT BMT/IST有效 无效

CsA维持至少2nd IST

6月,渐减量

3月评价疗效

有效 无效

年龄≥ 40y 年龄<40y

3rd IST;雄激素;G-CSF 无关供者BMT

临床试验,支持治疗 HLA精确配型


疗效标准: 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变

1.基本治愈:贫血和出血症状消失。Hb达120g/L(男),110g/L(女),WBC 4×109/L,Plt 100×109/L。一年以上未复发。2.缓解:贫血和出血症状消,Hb120g/L(男),100g/L(女),WBC3.5×109/L,Plt有一定程度增加。随访3个月病情稳定或继续进步。3.明显进步:贫血和出血症状明显好转,不输血,Hb较治疗前一个月内常见值增长30g/L以上,并能维持3个月。判定以上三项疗效标准者,均应3个月内不输血。

4.无效:经充分治疗后,症状、血象未达明显进步。


谢 谢! 克隆相互竞争以期获得生存优势→克隆演进和染色体改变


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