Georg-August-Universität Göttingen

1. Georg-August-Universität Göttingen Diagnostik des akuten koronaren Syndroms: Risikofaktoren der Atherosklerose und koronaren Herzerkrankung Victor Armstrong Abteilung Klinische Chemie, Zentrum Innere Medizin

2. WHO: Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health FACTS • CVD made up 16.6 million, or one third, of global deaths in 2001 • Around 80% of CVD deaths took place in low- and middle-income countries • By 2010, CVD will be the leading cause of death in developing countries • At least 20 million people survive heart attacks and strokes every year: many require continuing costly clinical care • Heart disease has no geographic, gender or socioeconomic boundaries Other CVD Cerebrovascular Disease 3.9 Mio 5.5 Mio 7.2 Mio Heart Diseases

3. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Todesursache Nr. 1 Jährlich werden in Deutschland mehr als 300.000 Patienten mit akutem Myokardinfarkt stationär behandelt

4. Jahre Monate bis Jahre Normal Fibrose Plaque Fatty Streak Infiltration von Monozyten/ Makrophagen in die Intima: Akkumulation von Lipiden Immigration und Proliferation von glatten Muskelzellen: Synthese von extrazellulärer Matrix klinisch stumm Belastungsangina Steigendes Alter Atherosklerose: eine progressive Krankheit

5. Hauptrisikofaktoren • Alter • Familiäre Belastung • Diabetes mellitus • Metabolische Syndrom • Zigarettenrauchen • Art. Hypertonus • hohe LDL-Cholesterol • niedrige HDL-Cholesterol KHK Risikofaktoren Lebenstil Risikofaktoren • Obesität • Sportliche Inaktivität • Atherogene Ernährung

6. VLDL CHYLOMIKRONEN IDL CHYLOMIKRONENREMNANTS LDL Lp(a) Plasmalipoproteine 0.95 TRIGLYCERIDE 1.006 Dichte (g/ml) 1.02 CHOLESTEROL 1.06 HDL2 1.10 HDL3 1.20 20 1000 5 10 40 60 80 Durchmesser (nm)

7. Third report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults  LDL-Cholesterol: Primäres therapeutisches Ziel • Risikoabschätzung: - Lipoproteinanalyse und Identifikation anderer Risikofaktoren  Bei allen Erwachsenen  20 Jahre sollte ein nüchtern Lipoproteinprofil einmal alle 5 Jahre bestimmt werden - Gesamtcholesterol, HDL-, LDL-Cholesterol, Triglyceride NIH Publication No. 01-3670, May 2001

8. Probenentnahme • morgens nüchtern nach 12 Stunden Nahrungskarenz • venöse Blutabnahme – eine längerfristige Stauung sollte vermieden werden • Die Körperposition des Patienten während der Blutentnahme sollte standardisiert sein - bei stehendem Patienten entnommene Proben zeigen 10 - 12% höhere Lipidkonzentrationen im Vergleich zu liegendem Patienten

9. Diagnostisches Vorgehen bei Fettstoffwechselstörungen • 1) Bestimmung von Cholesterin und TriglyceridenEnzymatische vollautomatische Methoden • 2) Messung der Lipoprotein Fraktionen • HDL-Chol und LDL-Chol • Homogene Verfahren • - Direkte enzymatische Bestimmung von HDL-Chol. (nach Komplexbildung von LDL/VLDL/Chylomikronen) - Direkte enzymatische Bestimmung von LDL-Chol. • - (nach selektiver mizellärer Solubilisierung von LDL) • 3) Anamnese andere Risikofaktoren der KHk

10. Methoden zur Bestimmung des 10-Jahres-Risikos für ein Koronarereignis Aus den Ergebnissen der Deutschen PROCAM-Studie- für Männer von 35-65 Jahren Der PROCAM Risiko-Score: Der PROCAM Risiko-Rechner: www.chd-taskforce.com Basierend auf den Daten der US-amerikanischen FRAMINGHAM Studie- für Frauen von 30-79 Jahren und Männer von 30-79 Jahren www.chd-taskforce.com www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol

11. Ein 59-jähriger Mann mit unauffälliger klinischer Anamnese kommt zu seiner erster medizinischer Untersuchung seit 15 Jahren Er gibt an seit über 20 Jahren zu rauchen RR: 130/80 mm Hg Gesamtcholesterol 248 mg/dL Triglyceride 192 mg/dL LDL-Cholesterol 169 mg/dL HDL-Cholesterol 39 mg/dL

12. Ihre Eingabe Ihr Geschlecht? männlich    weiblich Wie alt sind Sie (in Jahren)?Eingabebereich: männlich:35-65, weiblich:45-65 Jahre Wie hoch ist Ihr LDL-Cholesterin ("schlechtes" Cholesterin)?Eingabebereich: 75-250 mg/dl 59 Wie hoch ist Ihr HDL-Cholesterin ("gutes" Cholesterin)?Eingabebereich: 25-75 mg/dl Wie hoch sind Ihre Triglyceride (nüchtern)?Eingabebereich: 50-400 mg/dl 169 Wie hoch ist Ihr systolischer Blutdruck?Eingabebereich: 100-225 mmHg 39 Haben Sie innerhalb der letzten 12 Monate Zigaretten geraucht? Nein    Ja Haben Sie Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit)?Bekannter Diabetes oder Nüchtern-Blutzucker >= 120 mg/dl Nein    Ja 192 Hat ein Verwandter ersten Grades (Vater, Mutter, Bruder, Schwester, Sohn, Tocher) vor dem 60. Lebensjahr einen Herzinfarkt erlitten? Nein    Ja 130

13. Ein 59-jähriger Mann mit unauffälliger klinischer Anamnese kommt zu seiner erster medizinischer Untersuchung seit 15 Jahren Er gibt an seit über 20 Jahren zu rauchen RR: 130/80 mm Hg Gesamtcholesterol 248 mg/dL Triglyceride 192 mg/dL LDL-Cholesterol 169 mg/dL HDL-Cholesterol 39 mg/dL Sein Risiko, ermittelt durch den PROCAM Risikorechner, in den nächsten 10 Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden, beträgt 29 %

14. Zielwerte in der Lipidtherapie 0 bis 1 RF/ 2+ RF/ KHK/ Diabetes/ 10-J.-Risiko 10-J.-Risiko 10-J.- Risiko [mg/dL]  10%10- 20%> 20% Cholesterol <260 <200 <180 LDL-Chol <160 <130 <100 HDL-Chol >40 >40 >40 Triglyzeride <150 <150 <150 Windler Internist 2001;42:92-110 NIH Publication No. 01-3670, May 2001 RF = Risikofaktor

15. Atherosklerose: eine progressive Krankheit Minuten bis Stunden Jahre Monate bis Jahre ThrombotischerVerschluss Normal Fibrose Plaque Fatty Streak Plaque Ruptur/Fissur & Thrombose Infiltration von Monozyten/ Makrophagen in die Intima: Akkumulation von Lipiden Immigration und Proliferation von glatten Muskelzellen: Synthese von extrazellulärer Matrix Akutes koronares Syndrom klinisch stumm Belastungsangina Steigendes Alter

16. Klassifizierung des akuten Koronarsyndroms Akute Koronarsyndrome Anamnese Klin. Untersuchung Ohne ST-Anhebung Mit ST-Anhebung EKG Non-Q-wave MI Instabile Angina pectoris Q-wave MI Kardiale Biomarker Myokardinfarkt Negative kardiale Biomarker Positive kardiale Biomarker

17. Labordiagnostik bei AKS Durch die Nekrose der Herzmuskelzelle werden intrazelluläre Proteine in das Blut freigesetzt • Marker der Myokardschädigung • Creatinkinase (CK) • CK-MB-Masse / CK-MB-Aktivität • Myoglobin • Kardiale Troponine (cTnI, cTnT) • (LDH, AST)

18. Kinetik von Markern der Myokardschädigung Verlauf ohne thrombolytische Therapie Relative Markeranstieg Stunden nach Schmerzbeginn

19. Troponin Komplex: Wechselwirkung TnC 18kDa Ca2+ TnI 24 kDa Aktin TnT 37 kDa Tropomyosin Herz- und Skelettmuskel exprimieren zwei verschiedene Isoformen von TnI und TnT T C C I I T T C I Troponin Aktin Tropomyosin

20. Myocardial Infarction Redefined A Consensus Document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction • Erschienen In: • Journal of the American College of Cardiology 2000;36:959-69 • Eur Heart J 2000;21:1502-13 • Clinical Chemistry 2001;47:382-392

21. Kriterien für akuten, entstehenden oder frischen MI 1)Typischer Anstieg und gradueller Rückgang (Troponin), oder Ansteig und Rückgang (CK-MB Masse) biochemischer Marker einer Myokardnekrose zusammen mit einem der folgenden Kriterien: a) ischämische Symptome, b) Entwicklung pathologischer Q-Wellen im EKG, c) EKG-Veränderungen typisch für Ischämie (ST- Segment Erhöhung oder Senkung); oder d) koronararterielle Intervention (z.B. koronare Angioplastie) 2) Pathologische Befunde typisch für einen akuten MI

22. Empfohlene Biochemische Marker einer Myokardnekrose Consensus Document - J Am Coll Cardiol 2000;36:959-69 1) Troponin T/I 2) CK-MB-Masse Entscheidungsgrenze: 99. Perzentile des Referenzintervalls Impräzision:  10% an der Entscheidungsgrenze

23. Creatinkinase (CK) Vorkommen: Skelettmuskel, Myokard, Gehirn u.a. Indikation: V.a. Myokardinfarkt, Skelettmuskelerkrankung Funktion: ATP-Regeneration aus Creatinphosphat Bestimmung: Optischer Test, Indikatorreaktion; NADPH- Bildung Isoenzyme: Zytosol - Dimer aus zwei Untereinheiten:CK-M(muscle) CK-B(brain) CK-MM, CK-MB, CK-BB (Mitochondrien:CK-MiMi) Makro-CK Typ 1:Makro CK Typ 2:IgG- oder IgA-gebundene CK-BB Oligomer der CK-MiMi

24. CKMB-Aktivität Ref.intervalle und Regeln Immuninhibitionstest Hemmung der CK-M-Untereinheiten durch Anti CK-M-Antikörper. Verdoppelung der Restaktivität ergibt CK-MB-Aktivität Referenzintervall : m <17 U/l, w <14 U/l 6%-Regel (wenn Gesamt-CK >200 U/l): CKMB-Anteil an der Gesamt-CK >6%  Herzmuskel  CKMB-Anteil an der Gesamt-CK <6%  Skeletmuskel 25%-Regel:  CKMB-Anteil >25% - V.a. CKBB oder Makro-CK Typ1

25. CK-MB Bestimmungsmethoden Immunreaktive Konzentration (CK-MB Masse) Immunometrische Methoden (Enzymimmunoassay), die eine Konzentrationsbestimmung der CK-MB erlauben werden mit einer Kombination von CK-B und CK-M oder mit CK-MB spezifischen Antikörpern durchgeführt. Keine Unspezifizität wie bei der CKMB-Aktivität! Referenzintervall : < 5 µg/l

26. 12-Kanal-EKG innerhalb 10 min.; Troponin sofort; Ergebnis < 60 min Anamnese + Untersuchung Reperfusions-therapie ST-Streckenhebung(Neuer) LSB Keine ST-Streckenhebung Keine Risikomerkmale Risikomerkmale Troponinerhöhung ST-Streckensenkung > 0.1 mV Hämodynamische Instabilität Rhythmusinstabilität Refraktäre Angina Diabetes mellitus Wiederholte 12-Kanal-EKG, ggf. kontinuierliche ST-Monitoring; Troponinkontrolle Risikomerkmale oder Erneute Angina Keine Risikomerkmale Nichtinvasive Diagnostik Differentialdiagnostik Nichtinvasiver Belastungstest Invasive Herzkatheterdiagnostik Positiver Belastungstest Konservativ Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie-Herz- und Kreislaufforschung e.V. Patient mit AKS Z. Kardiol 2004;93:72-90

27. Atypischer Myokardinfarkt bei einem Mann mit Typ-2-Diabetes Ein 54-jähriger Mann mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck wird als Notfall mit atmungsabhängigen Brustschmerzen, Schwäche und Erschöpfung aufgenommen, vor kurzem stationärer Aufenthalt bei Pneumonie und Sepsis. EKG: Q-Wellen in Ableitungen II und III; leichte ST Erhöhung in Ableitungen V4 bis V6 DD: Perikarditis oder Ischämie Troponin T 8,7 µg/L (< 0.04 µg/L) Herzkatheter: okkludierte rechte Koronararterie geöffnet durch Primäre Angioplastie und Stent

28. Abciximab Placebo Abciximab Placebo Prognostische Bedeutung einer Troponin-bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris 890 > 0.1 mg/L  0.1 mg/L Troponin T Bestimmung 275 615 Randomisierung 139 308 136 307 Therapie Kardiale Ereignise nach 6 monate 13 (9.5%) 33 (23.9%) ´23 (7.5%) 29 (9.4%) (Hamm et al. New Engl J Med 1999; 340:1623-9)

29. Prognostische Bedeutung einer Troponin-bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris (Hamm et al. New Engl J Med 1999; 340:1623-9)

30. Prognostische Bedeutung eine Troponin-bestimmung bei der Instabilen Angina pectoris Durch Bestimmung des Troponin T lässt sich eine besonders gefährdete Gruppe von Patienten identifizieren (TnT > 0.1 µg/l), die von einer antithrombotischen Behandlung mit einem Glykoprotein IIb/IIIa-rezeptorblocker profitieren