QMS 適合性調査について

QMS適合性調査について 神奈川県保健福祉部薬務課生産指導班平成20年3月10日（平成20年10月20日更新）

関連法令・通知等 • 医療機器及び体外診断用医薬品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令(厚生労働省令第169号) • 平成17年3月30日付け薬食監麻発第0330001号「薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法律の施行に伴う医薬品、医療機器等の製造管理及び品質管理（GMP/QMS）に係る省令及び告示の制定及び改廃について」 • 平成17年11月30日付け薬食監麻発第1130002号「GMP/QMS調査要領について」 • 必ず原文をご確認下さい

アウトライン • QMS調査実施状況 • 平成19年度のQMS適合性調査実施件数 • QMS調査の流れ • QMS調査申請の手続きについて • QMS省令について　（構築・運用のポイントと指摘事例） • 第2章（一般、滅菌区分） • 第3章（包装・表示・保管区分）

１．QMS調査実施状況 • 平成19年度（2007年4月～2008年2月）

2. QMS調査の流れ 事前相談適合性調査申請改善指示あり調査実施（実地or書面）改善指示改善指示なし QMS適合確認改善内容確認 QMS結果通知

調査当日の流れ　（例） • オープニング • 会社概要の説明 • 調査対象品目の概要、製造工程の説明 • 製造所ツアー • 製造施設、試験検査施設、倉庫、作業場所等 • 書類審査 • 品質マニュアル/品質管理業務手順書等の手順書類、記録 • 製品標準書 • クロージング • 総括・講評 0.5日～1日 0.5日～1.5日

3. QMS調査申請の手続きについて

QMS対象となる医療機器 • 高度管理医療機器（クラスⅣ、クラスⅢ） • 管理医療機器（クラスⅡ） • 一般医療機器（クラスⅠ）のうち… • 製造工程で滅菌されるもの • 平成16年厚生労働省告示第440号別表（クリックで表示）に掲げるもの適合性調査申請が必要適合性調査申請は不要

QMS調査の実施機関 ※ＱＭＳ調査申請は不要ですが、スライド№７に示したＱＭＳ対象となる一般医療機器　を取り扱う場合は、ＱＭＳを構築しておく必要があります。

QMS調査の種類 • 薬事法第14条第6項（国内）、第80条第1項（輸出）に基づく適合性調査 • 承認取得後5年毎の定期調査 • 新規承認、一部変更承認申請に伴う調査 • 第６９条第１項若しくは第３項又は第６９条の２第１項の規定に基づく立入検査等（69条調査） • 通常調査 • 特別調査

QMS適合性調査申請の提出資料 • 承認申請、一部変更承認申請、輸出用医薬品等の輸出届出時の調査 • 共通資料 • 適合性調査申請書 • 申請日から過去2年間に実施されたGMP／QMS調査に係る適合性調査結果通知書又は調査報告書の写し • その他、適合性調査権者が必要とする資料 • 適合性調査申請手数料 • 申請品目の製造販売承認申請書（輸出用医薬品等の製造届に基づく場合は、その届出書）の写し

承認取得後5年ごとの定期調査 • 共通資料 • 適合性調査申請書 • 申請日から過去2年間に実施されたGMP／QMS調査に係る適合性調査結果通知書又は調査報告書の写し • その他、適合性調査権者が必要とする資料 • 適合性調査申請手数料 • 製造販売承認書又は輸出用製品届出書添付資料の写し • 調査代表品目の一変承認書、軽微変更届出書、記載整備届出書等の写し • 代表品目の選定根拠（複数品目の場合） • 過去5年間の申請品目に係る回収の有無 • 宣誓書

その他調査権者が必要とする資料 • GMP/QMS組織図、調査対象組織とその職員数 • 品質管理監督システム基準書の写し • 構造設備の概要一覧表 • 製造所付近略図 • 製造所敷地内の建物の配置図 • 製造所平面図 • 器具一覧表 • 放射性医薬品を取り扱う場合においては、放射性医薬品の種類及び放射性医薬品を取り扱うために必要な設備の概要

工程の詳細に関する情報 • 重大又は予期せぬ逸脱が生じた際に講じた措置等の概要 • バリデーションの実施状況 • 製造販売業者が調査対象製造業者等に関して採った措置の概要 • 製造業者等が調査対象製造所に関して採った措置の概要 • 過去2年以内の他の調査権者による措置情報 • 文書記録の管理体系図 • 当該製造所における製造品目の一覧表

3. QMS省令について　（構築・運用のポイントと指摘事例）

第2章（一般、滅菌区分）

一般、滅菌区分（第2章） • 第4条～第64条が適用（平成19年4月1日より全条文） • 指摘事例　上位8項目 • 製品標準書（第6条） • 教育訓練（第23条） • 手順書の作成、文書管理（第8条） • 業務運営基盤（第24条） • 購買管理（第37条～第39条） • 職員（第22条） • 出荷可否判定（第58条） • リスクマネジメント（第26条第5項、第6項）品質マニュアル

通則（第4条） • 適用除外 • 設計開発の管理が必要な医療機器以外は第30条～第36条の規定を適用しない • 製品の特性によって第26条～第53条の規定を適用しないことができる • 設置業務 • 附帯サービス業務 • 滅菌工程 • 特定医療機器に係る事項　等 • その範囲及び正当とする理由を記載する（第7条第1項）（調査指摘事例　　以降同じ） • 品質管理監督システム基準書に、適用を除外する旨が記載されていない • 本来適用すべき規定が除外されている

品質管理監督システム（第6条、第7条） • 品質管理監督システムの文書化 • 品質管理監督システム基準書 • 製品標準書 • 品質方針表明書 • 品質目標表明書 • 製造所の工程についての実効性のある計画的な実施及び管理がなされるようにするために必要な文書 • 手順書及び記録 • その他薬事に関する法令に規定する文書 • 品質管理監督システム基準書の記載事項 • システムの範囲（適用除外、非適用事項） • 手順書の内容又は文書番号等 • 各工程の相互関係

製品標準書（１） • 製品ごとに作成 • 個々の製品の設計開発、製造等に関する文書を綴ったもの • 別文書を参照する場合は、参照先を明示する • 一般的名称と販売名（型式も含む） • 製造販売承認（認証）年月日及び製造販売承認（認証）番号 • 品目仕様 • 操作方法又は使用方法 • 製品の設計、図面及び仕様又は成分及び分量 • 製品名の誤記載 • 品目仕様が製造販売承認事項と異なる • 型式が規定されていない • 型式が網羅されていない（バリエーションの多い品目） • 承認（認証）規格を逸脱した内容が規定されている • 構成品の組み合わせが不明確

製品標準書（２） • 製造方法及び製造手順（製造に用いる設備、器具及び装置並びに作業環境に関する事項を含む。） • 輸入を行っている場合は輸入先の国名、主な販売国及びその販売名 • 表示及び包装に関する事項 • 製造手順が不明確 • 実際の運用と手順書の内容が異なる • 工程で必要とされる設備、作業環境が規定されていない • 組立作業が必要となる付属品の製造手順が規定されていない • 包装形態が規定されていない • 実態と異なる包装形態が規定されている • 包装箱に同梱される物が規定されていない • ラベルの記載内容が不適切 • 誤ったラベル見本が規定されている（製品標準書の改訂がされていない） • 添付文書の規定がない

製品標準書（３） • 製品、製造用物質及び構成部品等の試験検査の方法 • 製品、製造用物質及び構成部品等の保管方法及び保管条件 • 製品の有効期間又は使用期限（根拠となった安定性試験等の結果も含む） • 製品の輸送の方法及び手順 • 試験検査単位、頻度、手順が規定されていない • 構成部品の受入検査手順が規定されていない • 試験検査の判定基準が不適切 • 製造用物質に関する規定がない • 保管方法、保管条件が規定されていない • 自主的に設定した試験検査、上乗せ規格を設定した試験検査等の　　　方法及び根拠が明示されていない • 有効期間の根拠がわかる書類が明確になっていない • 輸送の方法及び手順がない

製品標準書（４） • 製品の修理手順並びに修理に用いる構成部品等の保存方法及び保存年限設置業務及び附帯サービス業務に関する事項 • 滅菌医療機器に係る製品にあっては、滅菌に係る事項 • 製造販売業者との取決めの内容が分かる書類 • 製品標準書には、第８条の規定を踏まえつつ、作成の承認者及び作成年月日並びに改訂した場合には改訂の承認者、年月日、内容及び理由を記載する • 製品標準書に購買物品の試験検査の方法、頻度等を規定しておく（施行通知　逐条解説　39） • 購買物品のうち、品質に及ぼす影響の大きなものがあれば定める（同　37） • 修理手順、修理に用いる校正部品の取り扱いが規定されていない • 滅菌に係る書類の不備（工程管理項目、バリデーションの記録等） • 当該製造所と海外製造所との取り決めのみ（旧GMPIのまま） • 購買物品の試験検査方法が不適切

文書・記録の管理（第8条～第9条） • 品質管理監督システムに必要な文書を管理する • 文書の承認体系、発行の手順、取扱い等を規定する • 廃止文書、記録の保管 • 教育訓練に係る書類は5年 • 特定保守管理医療機器は15年（有効期間+1年が15年以上の場合はその期間） • 特定保守以外は5年（有効期間+1年が5年以上の場合はその期間） • 廃止文書の保管期限が適切に定められていない • 廃止した文書の識別管理がされていない • 配布した副本の管理方法が規定されていない • 製造記録のみが保管対象となっている • 感熱紙は要注意

責任技術者（第16条） • 責任技術者の業務にかかる責任と権限 • 工程を確立し、実効性を維持する • 品質管理監督システムの実施状況と改善の必要性について管理監督者に報告する • 製造所全体において、法令、製品受領者要求事項についての認識が向上するようにする ISOと一体でシステムを構築している場合は… ？管理責任者　　＝　　責任技術者 • ISO文書と一体になっており、責任技術者の規定がない • 管理責任者(ISO)と責任技術者(QMS)の関係が不明確

職員（第22条） • 製品の品質に影響を及ぼす業務に従事する職員が… • 適切な教育訓練を受けていること • 所要の技能及び経験を有していること • 「職員」とは、製造作業及び品質管理に係る業務に従事する者のほか、これらを監督する者も含まれる製造部門長、品質保証部門長責任技術者　等 • 技能、経験を有していることが確認できない • 品質マニュアルで規定されている資格認定の要件が不明確

教育訓練（第23条） • 製品の品質に影響を及ぼす業務に従事する職員に対し実施する • 教育訓練の必要性を明確化する • 手順書を作成し、教育訓練その他の措置を採る • 実効性を評価する • 品質マニュアルでの位置づけを認識しているようにする • 教育訓練に係る記録を作成する • 教育訓練の対象者が不適切 • 各工程でどのような能力が必要か明確になっていない • 責任者レベルの能力が規定されているが、現場作業者の能力要件について規定されていない。 • 修理担当部門が修理業として教育訓練を行っており、品質管理監督システムに組み入れられていない

？製造所における設備とは業務運営基盤（第24条） • 業務運営基盤を明確にし、保有し、維持する。ただし、当該製品要求事項の内容等から該当しないと認められる事項を除く。 • 作業所、作業室及びこれらに附属する水道その他の設備 • 工程に係る設備(ソフトウェアを含む。) • 輸送、情報の伝達等製品の製造を支援するサービス • QMS省令の条文のみで、具体的な業務運営基盤が不明確 • 設備管理台帳が存在するが、関連付けが不明確 • 製造支援サービスの欠落

業務運営基盤（第24条） • 製造する品目の特性に応じた特別な要求事項 • 防じん、防湿、防虫及び防その必要な製品 • 製造工程において有毒ガスを取り扱う製品　 • 液体状、ゾル状、ゲル状又は粉末状の製品(滅菌医療機器に係る製品を除く） • 保守業務に係る要求事項書 • 保守記録の作成と保管 • 保守業務の手順が規定されていない • 保守業務の記録が残っていない • 記録の保管期限が不適切

作業環境（第25条） • 必要とされる作業環境を明確にする • 温度、湿度、清浄度、静電気…etc. • 職員が製品や作業環境に与える影響はどうか？ • 作業環境の条件が品質に影響を及ぼす場合、当該環境の監視・管理手順書等を規定する • 各工程で要求される作業環境が不明確 • 更衣に関する手順が規定されていない • 常温・常湿なのでどこにも明記していない • 静電気対策、温度管理の手順書等の不備 • 試験検査を行う環境を担保する手順が不適切 • クリーンルームの保守管理、運用手順の不備

リスクマネジメント（第26条第5項、第6項） • すべての工程におけるリスクマネジメントに係る要求事項書の作成 • 設計開発工程のみ？ • 「すべての工程」とは？ • リスクマネジメントに係る記録の作成 • 全く実施されていない • 設計・開発プロセスにおけるリスクマネジメントのみが　　　　実施されている • 調査対象品目に関する評価が行われていない　　　　（類似製品のみ）

製品要求事項の明確化（第28条） • 製品要求事項の照査を行う • 製品要求事項が定められ、文書化されているか • 要求事項が以前と変わっている場合、当該事項について解明されているか • 製造所が、定められた要求事項に適合させる能力を有しているか • 照査の記録を作成する • 要求事項が書面で示されないときはあらかじめ内容を確認する • 要求事項が変更された場合は、文書を改訂し、職員に周知する • 全く照査されていない • 設計仕様の照査のみで、工程の照査が実施されていない • 運用されているが、記録がとられていない

購買工程（第37条） • 購買物品が、自ら規定する購買物品の要求事項に適合するようにするための手順書を作成する • 購買物品の管理方法及び程度を定める • 購買物品の輸送、受け渡し時の試験検査、不適合の場合の処置 • 品質に及ぼす影響の大きなものがあれば製品標準書に定める • 購買物品の供給者を適切に評価する • 資材の受入検査が規定されていない • 品質に及ぼす影響の大きな購買品の検査手順がない • 購買物品のサンプリング数の設定が不適切

設備及び器具の管理（第53条） • 監視測定に係る設備と器具を明確にし、監視測定が適切に実施できるようにするための手順書を作成する • 校正、点検の頻度及び手順を規定する • 校正の状態を明示する • 適切に取り扱う • 監視測定の為の設備及び器具の、監視測定に係る要求事項への不適合が判明した場合、従前の監視測定結果の妥当性を評価し、記録する。また、影響を受けた製品について適切な処置を採る。 • ソフトウェアを使用する場合は妥当性を確認する • 監視測定の為の設備及び器具の不適合が判明した場合の　　　措置が規定されていない、若しくは不適切

内部監査（第56条） • 内部監査を定期的に実施し、必要であれば随時行う • 組織変更や手順書の改訂など重大な変更がなされたとき • 製品が不適合となる可能性が認められたとき • 是正措置が採られ、それが有効であったか検証の必要性があるとき • その他 • 内部監査の実施方法について規定する • 内部監査員を規定に基づき選定する • 不適合の原因を除去する措置を行い、その照査をする • 臨時の内部監査を行う旨の規定がない • 内部監査員の選定基準が不明確 • 適切な能力を有する者が内部監査員であるか不明 • 改善処置後に実施した照査について記録されていない

製品の監視測定（第58条） • 製品が製品要求事項に適合していることを検証するために、製品の特性を監視測定する • 手順書に従って工程の適切な段階において実施する • 出荷可否判定基準への適合性の証拠となる記録を作成し、保管する • 監視測定を終わるまでは次工程へ進むことの許可、製造所からの出荷の可否の決定及びサービス提供を行ってはならない • 所定の製造工程を経て監視測定が完了する前に、出荷判定を行っている • 包装・表示工程が完了する前に出荷判定を行っている • 規定された承認手続きを経る前に次工程に流れている

不適合製品の管理（第60条） • 意図しない利用や出荷がなされないように管理 • 不適合製品の処理に係る業務の責任と権限を明確に • 特別採用は、法令の規定等に適合している場合のみ • その後の処置、検証の記録を適切に残す • 製造しなおすことが必要な場合は、元の作業指図と同様の許可及び承認手続きによって新たな指図書を作成する。この場合、製品に及ぼす悪影響を明確にし、文書化する • 不適合品の識別管理手順が規定されていない • 不適合製品の処理に係る責任と権限が不明確 • 特別採用の基準が、顧客要求があれば承認規格外でも出荷を認める規定になっている • 製造し直しとなった場合の手続きが不適切

第3章（包装・表示・保管区分）

第3章（包装・表示・保管区分） • 第65条～第72条が適用 • 指摘事項の多い項目 • 第66条（製造管理及び品質管理に係る文書） • 製品標準書 • 第67条（製造管理及び品質管理） • 第71条（教育訓練） • 第68条（不適合製品の管理） • 製造販売業者との取り決め品質マニュアル

責任技術者（第65条） • 製造管理及び品質管理に係る業務を統括するとともに、製造管理及び品質管理の結果を適正に評価して製造所からの製品の出荷可否を決定する • 第68条（不適合製品の管理）及び第71条（教育訓練）に規定する業務を行う • 第70条第1項第2号（内部監査）の規定により報告を受けた文書により、内部監査が適切に行われていることを確認する製造管理者は製造所において、製造管理及び品質管理に関する業務全般を管理し、当該業務の最終的な権限と責任を有する

製造管理及び品質管理に係る文書（第66条） • 製品標準書を作成する • 具体的な記載事項については、2章の製品標準書に準じる • 製品標準書及び手順書については… • 作業の実施状況等に関する明確な識別の方法を確立し、作成する • 必要に応じて更新し、常に適正な内容とする • これらを活用して製品の品質確保を効果的に実施する • 製品標準書記載事項の不備 • 構造設備、試験検査設備の点検整備に関する事項が規定されていない • 製品等の保管方法、保管条件が規定されていない

製造管理及び品質管理に係る文書（第66条） • 次の業務に係る手順書を作成する • 製造管理 • 品質管理 • 不適合製品の管理 • 是正措置 • 内部監査 • 教育訓練 • 文書及び記録の管理ア．製品及び資材の受入れ時、保管時及び出荷（出庫）時の注意事項（返品予定品の取扱いに関する事項を含む。）イ．設備等の管理に関する点検事項（計器の校正を含む。）及び事故発生時の注意事項ウ．構造設備の衛生管理に関する次の事項（略）具体的には？ア．製品及び資材の試験検査についての検体の採取方法に関する事項イ．検体の採取場所の指定に関する事項ウ．試験検査結果の判定に関する事項エ．判定結果の責任技術者又は製造管理者への報告に関する事項オ．試験検査に関する設備及び器具の点検整備(計器の校正を含む。)に関する事項カ．再試験検査を必要とする場合の取扱いに関する事項キ．製品の試験検査を外部試験検査機関等を利用して行う場合には、検体の送付方法及び試験検査結果の判定方法に関する事項

製造管理及び品質管理（第67条） • 製品標準書並びに製造管理及び品質管理に係る手順書に基づき、業務を行う • 作業指図書を作成して作業を行う • 各業務を適切に実施し、それに係る記録を作成し、保管する • 製造管理、品質管理が適正に行われていることを確認し、その結果を責任技術者に対して文書により報告する • その他所要の業務を行う • 法定表示作業が終わる前に出荷判定を行っている • 資材の試験検査が実施されていない • 試験検査規格の設定が不適切 • 製品の試験検査が手順書どおりに行われていない • 外国製造所における試験検査結果を適切に確認していない • 試験検査に用いる器具が管理対象になっていない

不適合製品の管理（第68条） • 不適合製品の処理に係る管理及びそれに関連する部門及び職員の責任及び権限を規定する • 責任技術者は、手順書等に基づき、次に掲げる業務を適切に行う • 識別表示により区分し、管理する • 不適合製品を適切に処理する • 不適合の内容と措置の記録を作成し、保管する • 製造所からの製品の出荷後に不適合製品が発見された場合においては、その不適合による影響又は起こり得る影響に対して適切な措置を採る • 原因究明は不要と判断し、規定されていない • 不適合となった製品に対して採られた措置の記録がない • 不適合製品の識別手段が不適切

教育訓練（第71条） • あらかじめ指定した者に、手順書に基づいて実施させる • 職員に対して、製造管理及び品質管理に係る教育訓練を計画的に実施する • 製造管理及び品質管理概論（関係法令及びQMS概論を含む） • 当該製造業者又は製造所における製造管理及び品質管理の概要 • 実際に実施する作業に関連する事項（実地訓練を含む） • 教育訓練の結果を責任技術者に対して文書により報告する • 教育訓練の実施の記録を作成し、これを保管する • 教育訓練の対象者が不適切 • 計画立案のみで、実施されていない • 修理業の部門や委託先で実施し、完結する教育について、　　　責任技術者が報告を受けていない

市場への出荷判定 • 市場までの出荷判定フロー • 製造所からの出荷判定 • 製造管理・品質管理が適切に行われていること • 市場への出荷判定 • 製造管理・品質管理の結果を適正に評価すること • 製品の出荷判定に影響する品質・有効性・安全性情報を評価すること製造業者製造販売業者市　　　　　　　場製造所からの出荷市場への出荷委託製造所からの出荷市場への出荷

なお従前の例による品目については、業許可期限までに承認または認証を取得している必要がありますので、審査期間を加味して早めに申請を行ってください。なお従前の例による品目については、業許可期限までに承認または認証を取得している必要がありますので、審査期間を加味して早めに申請を行ってください。 • これから定期の適合性調査が増えてきます。許可期限から3ヶ月程度の余裕を持ってご相談いただきますようお願いいたします。

ご清聴ありがとうございました。

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