Procesul de dezvoltare a me dicamente lor - de la eprubeta pana la autorizare -

1. Procesul de dezvoltare a medicamentelor- de la eprubeta pana la autorizare -

2. Cercetarea si fabricarea substantelor active Dezvoltarea preclinica Preformulare Dezvoltarea unui medicament Dezvoltarea clinica Formulare Conditionare Faza pilot Productia industriala Prototip AVIZ DE FABRICATIE Autorizatie de punere in vanzare Comercializare MEDICAMENT Prescriptie medicala Eliberare medicament BOLNAV EFECT TERAPEUTIC Administrare

3. Studiul pietei de medicamente Cercetarea si fabricarea substantei active Chimie de sinteza Biotehnologie Farmacologie Posibilitati de cercetare Orientarile cercetarii Prospectarea epidemiologiei

4. Dezvoltarea unui medicament Preformulare Formulare si optimizare 1. Dezvoltarea preclinica Conditii de ordin: analitic cinetic economic industrial international marketing medical farmaceutic toxicologic

5. I. Proprietati fizico-chimice • 1. Caractere organoleptice • 2. Proprietati fizice • ● solubilitate • ● dimensiunea particulelor • ● starea critalina sau amorfa • ● forme polimorfe • 3. Proprietati chimice • ● stabilitate • ● interactiuni sub influenta factorilor: • - temperatura • - umiditate • - oxigen • - lumina • - microorganisme • - factori diversi Preformulare II. Soarta in organism 4. Toxicitatea ● acuta, cronica ● teratogeneza ● mutageneza ● cancerogeneza ● biocompatibilitate ● imunocompatibilitate 5. Farmacocinetica ● absorbtie ● repartitie ● biotransformare ● eliminare 6. Activitatea terapeutica ● locul de actiune ● mecanismul de actiune ● efecte secundare 7. Biodisponibilitate

6. Formulare si optimizare Formularea: - determina compozitia calitativa si cantitativa a medicamentului enumera diferitii componenti inclusi in formula farmaceutica care va fi fabricata cantitatile exacte ale fiecarui component, atat pentru substantele medicamentoase cat si pentru cele auxiliare Factorii care intervin in formulare: substanta medicamentoasa calea de administrare forma farmaceutica substantele auxiliare procedeul de fabricare si de control materialele si articolele de conditionare

7. Optimizarea formulei farmaceutice Substanta medicamentoasa Selectarea formelor farmaceutice posibile OPTIMIZARE Excipienti Proces tehnologic Controlul in cursul fabricariiValidari

8. Rezultatele dezvoltarii preclinice Dosarul farmaceuticcuprinde: ● datele chimice, analitice si farmaceutice privind compozitia si proprietatile substantelor medicamentoase si a formei farmaceutice: compozitia produsului finit, denumirea substantelor medicamentoase si auxiliare, cantitatile pentru fiecare component ● specificatiile relative pentru fiecare substanta activa si auxiliara ● specificatiile relative pentru forma farmaceutica: - descrierea procedeului de fabricare - controlul materiilor prime - controlul produsului finit (Norma de calitate) - descrierea conditiilor de depozitare si transport ● recipiente ● stabilitate ● cercetari de biodisponibilitate ● interactiuni

9. Dosarul farmacologic preclinic: ● date de farmacocinetica: - absorbtia - concentratia sanguina, plasmatica - legarea de proteine - distributia - biotransformarea - eliminarea - cinetica la doze repetate - modul de administrare - rezultatele prelucrate statistic - t1/2 ● date de farmacodinamie: - efectele asupra animalelor sanatoase pe organismul intreg sau pe organe izolate - metodele utilizate si animalele de experienta - efectele farmacologice importante pentru indicatiile prevazute - efectele adverse previzibile - DL 50 - comparatii calitative cu produse avand aceleasi efecte

10. Dosar farmaceutic Dosarul toxicologic preclinic: ● studii de toxicitate acuta ● studii de toxicitate cronica ● toleranta locala ● cercetari toxicologice speciale - efectele asupra reproducerii - efectul cancerigen - efectul mutagen Dosar farmacologic preclinic Cerere Aviz Cercetare clinica Dosar toxicologic preclinic Norma de calitate Monografie

11. 5000 compusi

12. 2. Dezvoltarea clinica 1 Aprobare

13. FAZA I Administrarea pentru prima data a unui produs de investigat la om Scopuri: - stabilirea tolerantei umane fata de doze crescatoare - studierea factorilor farmacologici - farmacocinetica – ADME - obtinerea primelor informatii privind: repartitia, biotransformarile metabolice ale moleculei de substanta, eliminarea - definirea locului si mecanismului de actiune - stabilirea domeniului dintre doza terapeutica si doza la care apar efectele secundare sau toxice - cunoasterea modului de patrundere a substantei in organism - evaluarea biodisponibilitatii - studii preliminare privind activitatea sau beneficiul terapeutic potenţial) 20-80 voluntari sanatosi aprobare etica consimtamant informat supraveghere medicala

14. FAZA II este inceputul studiilor clinice controlate Scopuri: - explorarea preliminara a eficacităţii terapeutice la pacienţi - determinarea regimului de doză/doze - determinarea efectelor secundare pe termen scurt - determinarea severitatii efectelor secundare > 100 voluntari bolnavi, de obicei pacienti al caror tratament nu a dat rezultate testari bine controlate, sub supraveghere medicala stricta se administreza doze unice si doze repetate

15. FAZA III se efectueaza studii clinice largite si studii speciale sunt studiile de confirmare terapeutică Scopuri: - confirma datele preliminare despre siguranţa şi eficacitatea medicamentului obţinute în faza II - explorează utilizarea medicamentului la populaţii mai largi - explorează utilizarea medicamentului în stadii diferite de boală - explorează utilizarea medicamentului în asociere cu alte medicamente - completează informaţiile necesare susţinerii instrucţiunilor adecvate pentru utilizarea medicamentului 500-5000 bolnavi se incearca si diferite forme farmaceutice se fac studii la batrani, copii, bolnavi cu boli concomitente, interactiuni medicamentoase • efectele terapeutice • mecanismul de actiune • testele farmacocinetice • efectele adverse Dosarul clinic cuprinde:

16. In medie de la stadiul de molecula si pana la faza de autorizate de punere pe piata dureaza 15 ani!

17. CONDITII DE VALIDARE Comisia medicamentului Cercetare de laborator Dosar farmaceutic Aviz de necesitate Brevet de inventie Dosar farmacologic preclinic Aviz norma de calitate Nume depus (Marca) Indicatii Contraindicatii Posologie Conditionare Dosar toxicologic preclinic Aviz terapeutic Dosar clinic AVIZ DE FABRICARE

18. Cererea de autorizare si inregistrare cuprinde: numele si adresa solicitantului si numarul autorizatiei sale denumirea comerciala si internationala a medicamentului forma farmaceutica, compozitia completa: formula chimica a s.a. si s. aux. proprietatile medicamentului (clasificarea terapeutica) indicatii terapeutice, doze, cai de administrare, mod de intrebuintare efecte adverse, contraindicatii, precautii, interactiuni recipiente, ambalaj, eticheta termen de valabilitate, conditii de pastrare inregistrarea in strainatate dosare: farmaceutic, toxicologic, farmacologic preclinic si clinic prospectul de conditionare primara si secundara descrierea si prezentarea ambalajului, etichetelor probe pentru analize de laborator (fizice, chimice, microbiologice, biologice, tehnologice), pentru s.a. si forma farmaceutica angajamentul de a respecta decizia privind retragerea medicamentului din terapeutica in cazul hotararii MS copia certificatului de inregistrare in tara de origine certificatul GMP al producatorului chitanta pentru plata taxei de inregistrare MS Autorizatia de fabricare si Certificatul de inregistrare valabil 3 ani

19. Realizarea in faza pilot a medicamentelor descoperirea operatiilor inaplicabile din diferite motive punerea in evidenta a dificultatilor cercetarea aparatelor si tehnologiilor de fabricare adaptate la productia mare prevenirea cauzelor de eroare pentru a le elimina protejarea produsului contra tuturor manipularilor intempestive cresterea randamentului ameliorarea conditiilor de lucru si a calitatii produsului reducerea la minim a costurilor de productie si a alterarii calitatii produsului ANMDM → Autorizatia de punere pe piata valabila 5 ani

20. Specificari privind materiile prime cumparate sau fabricate Productia industriala a medicamentelor- Sistemul de asigurare a calitatii - Depozitarea materiilor prime in aria de carantina Transferul materiilor prime cumparate in depozitul de eliberare Calcularea si cantarirea materiilor pentru necesarul fabricate Procedee de control a formulei de fabricatie si al sarjei Controlul echipamentelor si ingredientelor Laboratorul analitic Controlul in timpul fabricarii Controlul in timpul fabricarii Laboratorul analitic Proces complet Controlul echipamentelor, al prodului finit, etichetelor si recipientelor Conditionare Laboratorul analitic Produs finit in depozitul de carantina Verificarea sarjei Produs finit in depozitul de eliberare Laboratorul analitic – urmarirea stabilitatii Marketing

21. Regulile de buna practica de fabricatie • constituie unul din elementele sistemului de Asigurare a calitatii • garanteaza ca produsele sunt fabricate si controlate in conformitate cu standardele de calitate stipulate in APP • sunt recomandari pentru companiile de medicamente ca sa-si indeplineasca obiectivele lor prin mijloace adaptate specifice unitatii sau productiei lor.

22. Reguli de buna practica de fabricatie

25. 1. Definirea clară a procesului de fabricaţie şi revizuirea lui sistematică în acord cu experienţa dobândită, astfel încât să fie asigurată reproductibilitatea tuturor caracteristicilor produsului. 2. Validarea etapelor critice ale procesului de fabricaţie şi a schimbărilor semnificative ale acestuia. 3. Asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F.: • personal calificat şi instruit corespunzător • local şi spaţii adecvate • echipament, instalaţii şi servicii de întreţinere adecvate • ambalaje, etichete şi alte materiale corespunzătoare pentru produsele finite, intermediare şi vrac • proceduri şi instrucţiuni aprobate • depozitare şi transport corespunzătoare. 4. Redactarea clară şi fără ambiguităţi a instrucţiunilor şi procedurilor. 5. Instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor. 6. Înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaţie, evidenţiindu-se respectarea riguroasă a formulei şi procedurii, astfel încât produsul obţinut să corespundă calitativ şi cantitativ specificaţiilor; abaterile semnificative trebuie înregistrate în detaliu şi analizate. 7. Documentele de fabricaţie şi de distribuţie trebuie să oglindească fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie să fie păstrate şi să fie exprimate într-o formă clară şi accesibilă. 8. Distribuţia produselor trebuie să fie făcută în condiţii care să nu prejudicieze calitatea acestora. 9. Existenţa unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei serii de produs. 10. Examinarea reclamaţiilor, investigarea cauzelor, defectelor de calitate şi luarea măsurilor corespunzătoare pentru produsul necorespunzător reclamat, cât şi pentru prevenirea repetării deficienţei

26. Istoric • 1902 – act privind controlul biologic al produselor • 1906 – act privind alimentele si medicamentele • 1937 - utilizarea siropului cu sulfanilamidã având ca solvent dietilenglicolul • 1938 - infiintare FDA

27. 1941 – tablete de sulfatiazol contaminate cu fenobarbital • Initiere GMP • 1941 - certificare FDA pentru insulina • 1945 - certificare FDA pentru penicilina • 1955 – vaccinul polio (Cutter Labs USA) – • recomandarea evaluarii inocuitatii si • inspectarea fabricii producatoare 1906 – certificat de puritate semnat de doctor

28. 1960 – tragedia thalidomidei • 1962 - amendamentele Kefauver-Harris • 1963 – prima varianta GMP (FDA) pentru medicamente • 1967 – prima varianta GMP (OMS) aprobata si publicata in 1968 in al XXI-lea Raport OMS si apoi reintrodus in 1971 in Suplimentul Farmacopeei Internationale, editia a II-a • Conform definiţiei adoptate la Conferinţa O.M.S. de la Helsinki (1968), “controlul calităţii preparatelor farmaceutice presupune controlul de la un capăt la altul al procesului de fabricaţie, începând de la materia primă până la forma finală a preparatului farmaceutic, al purităţii, activităţii, sterilităţii, stabilităţii medicamentului, cât şi al conformităţii acestuia cu indicaţiile prevăzute pe ambalaj”. Kennedy semneaza amendamnetele Kefauver-Harris

29. 1969 - adoptarea Sistemului OMS de certificare a calitãţii produselor farmaceutice care circulã în comerţul internaţional - versiunile revizuite ale sistemului de certificare şi ale textului RBPF au fost adoptate în 1992 în al XXXII – lea Raport OMS. • 1970 - s-a constituit Convenţia pentru recunoaşterea reciprocã a inspecţiilor privind fabricarea produselor farmaceutice: Pharmaceutical Inspection Convertion (PIC) • 1972, 1973-eșecuriraportate - stimulatoare cardiace • 1975 - dispozitiv intrauterin Dalkon Shield – leziuni clase I, II, III de dispozitive medicale în funcție de gradul de control necesar pentru a fi sigure și eficiente

30. 1978 - important producător de formule pentru sugari a reformulat doua dintre produsele sale din soia • 1979 – sugarii sunt diagnosticati cu alcaloză metabolică hipocloremică • 1980 – reglementari privind formularea și producția de formule pentru sugari We can learn from these lessons or can mankind educate itself only by disaster and tragedy? (by sen. Paul Douglas on the acceptance of the Senate’s 1962 drug bill)

31. 1981 - Decretul Consiliului de Stat Nr. 343 din 26 noiembrie 1981 - România a aderat la PIC şi alãturi de Ungaria au fost singurele state din blocul ţãrilor şoc membre ale Convenţiei. → ISCMCF a fost desemnat ca autoritate competentã pentru efectuarea inspecţiilor privind respectarea normelor de RBPF • 1987 – Semnarea Actului Unic European care completeazã tratatul de la Roma (din 1957) fixând anul 1992 ca datã a intrãrii în vigoare a pieţii unice inclusiv pentru medicamente. • 1989 – Comunitatea Europeanã adopta propriul ghid GMP • 1992 – se infiinteaza Agenţia Europeanã a Medicamentului (European Medicines Evaluation Agency – EMEA) • Incepând din 1993 au fost înfiinţate ANM în mai multe state ca Franţa, Marea Britanie, Irlanda, Suedia, Norvegia, Danemarca, Finlanda, Polonia, Croaţia, Slovenia, Estonia, Letonia, Lituania. • Relatii de cooperare între U.E. şi S.U.A. şi Japonia în cadrul Conferinţei Internaţionale pentru Armonizare (ICH).

32. Medicamentul, pentru a fi utilizat trebuie sa fie de calitate, eficace si utilizat in deplina siguranta. CALITATEA (ISO) reprezinta ansamblul de proprietăţi şi caracteristici ale unei entitãţi care îi conferã acesteia aptitudinea de a satisface necesitãţi exprimate şi implicite şi devine unic criteriu de patrundere a unui produs pe piaţa naţională şi de susţinere a lui la export, deci un element esenţial pentru succesul unei intreprinderi. este rezultatul unei structuri organizaţionale denumităsistemul calităţii şi a unui management specific.

33. ■ Țări membre ai asociației ■Țări corespondente cu asociația ■Țări observatoare ■Țări cu ISO 3166-1 care nu sunt membre la ISO

34. Standardul - un document, stabilit prin consens și aprobat de către un organism recunoscut, care asigură, pentru uz comun și repetat, reguli, linii directoare sau caracteristici pentru activități sau rezultatelor lor, cu scopul de a se obține gradul optim de ordine într-un anumit context. • Standardul de calitate – document cu rol de instrument cu scopul de a asigura imbunatatirea permanenta a calitatii produselor, in vederea satisfacerii cerintelor consumatorului. • Tipuri de standarde: • Standarde nationale romane: SR (STAS) • Standarde nationale din alte tari: NF EN ISO (Franta), BS (Marea Britanie) • Standarde europene: EN • Standarde internationale: ISO

35. Standarde ISO • SR EN ISO 9001 : 2008 "Sisteme de management al calitatii. Cerinte“ - stabileste cerintele pentru un sistem de management al calitatii • SR EN ISO 9000:2006 "Sisteme de management al calitatii. Principii fundamentale si vocabular“ - descrie principiile fundamentale ale sistemelor de management al calitatii si defineste terminologia pentru sistemele de management al calitatii. • SR EN ISO 9004 : 2010 "Sisteme de management al calitatii. Linii directoare pentru imbunatatirea performantelor“ - furnizeaza linii directoare care depasesc cerintele prezentate in ISO 9001:2008 in scopul de a lua in considerare atat eficacitatea cat si eficienta unui sistem si management al calitatii si in consecinta potentialul de imbunatatire a performantelor unei organizatii. • SR EN ISO 19011: 2003 "Ghid pentu auditarea sistemelor de management al calitatii si/sau de mediu«  - furnizeaza indrumari referitoare la principiile de auditare, conducerea programelor de audit, desfasurarea auditurilor sistemului de management al calitatii si auditurilor sistemului de management de mediu. • SR ISO 10007 : 2005 "Sisteme de management al calitatii. Linii directoare pentru managementului configuratiei“ - ofera indrumari pentru utilizarea managementului configuratiei in cadrul unei organizatii (acesta include planificarea managementului configuratiei, identificarea configuratiei, controlul modificarilor, evidenta stadiului configuratiei si auditul configuratiei); este aplicabil pentru a sustine produsele de la conceptie pana la eliminare; • SR ISO 10015 : 2000 "Managementul calitatii. Linii directoare pentru instruire“ - furnizeaza liniile directoare pentru elaborarea, implementarea, mentinerea si imbunatatirea strategiilor si sistemelor de instruire care influenteaza calitatea produselor furnizate de o organizatie

36. SR ISO 10012-2 : 2000 "Asigurarea calitatii pentru echipamente de masurare. Partea 2: Ghid pentru controlul proceselor de masurare“ - cuprinde recomandari (si indrumari de implementare a acestora) referitoare la asigurarea calitatii proceselor de masurare efectuare de organizatie • SR EN 30012-1 : 1995/ SR EN 30012-1/C1 : 1996 "Conditii de asigurare a calitatii pentru echipamente de masurare. Partea1: Sistemul de configurare metrologica a echipamentului de masurare“ - cuprinde conditiile de asigurare a calitatii aplicabile de organizatie pentru a se asigura ca masurarile sunt efectuate cu exactitatea dorita. • SR ISO 10013 : 1997 "Ghid pentru elaborarea manualelor calitatii“ - furnizeaza linile directoare pentru pregatirea, elaborarea si controlul manualelor calitatii • SR ISO 10005 : 2007 "Sisteme de management al caitatii. Linii directoare pentru planurile calitatii“ - furnizeaza linii directoare pentru a ajuta organizatiile in dezvoltarea, analiza, acceptarea, aplicarea si revizuirea planurilor calitatii; acest standard este aplicabil planurilor calitatii pentru un proces, produs, proiect sau contract, pentrtu orice categorie de produs (hardware, software, materiale procesate si servicii) si pentru orice industrie. • SR EN 45014 : 1993 "Criteri generale pentru declaratia de conformitate data de furnizori“ - specifica criteriile generale pentru declaratia de conformitate data de organizatie clientilor sai • SR EN ISO 14001:2005: Sistemul de Management al Mediului - contine cerinte obligatorii referitoare la respectarea legislatiei sau altor reglementari de mediu aplicabile si reprezinta standardul de referinta pentru implementarea unui sistem de managementul mediului propus de specialistii forului international de standardizare. • SR OHSAS 18001:2008: Sisteme de management al sănătăţii şi securităţii ocupaţionale. Cerinţe • SR OHSAS 18002: Sisteme de management al sănătăţii şi securităţii ocupaţionale. Linii directoare pentru implementarea OHSAS 18001 - stabileşte cerinţe pentru un sistem de management al sănătăţii şi securităţii ocupaţionale care ajută organizaţia să-şi ţină sub control propriile riscuri şi să-şi îmbunătăţească performanţele • SR OHSAS 18002:2009, Sisteme de management al sănătăţii şi securităţii ocupaţionale. Linii directoare pentru implementarea OHSAS 18001:2007

37. ASIGURAREA CALITÃŢII (QA – Quality Assurance) – reprezintã un ansamblu de activitãţi planificate şi sistematice, implementate în cadrul sistemului calitãţii şi demonstrate atât cât este necesar pentru a da încrederea corespunzãtoare cã o entitate va satisface condiţiile referitoare la calitate. CONTROLUL CALITÃŢII (QC – Quality Control) – se referã la tehnicile şi activitãţile cu caracter operaţional utilizate pentru îndeplinirea condiţiilor de calitate, care are la bazã metode, procedee, teste specifice. MANAGEMENTUL CALITATII TOTALE (TQM – Total Quality Management) – mod demanagement al unei organizatii, concentrat pe calitate, bazat pe participarea tuturor membrilor acesteia si care vizeaza un succes pe termen lung prin satisfacerea clientului precum si avantaje pentru toti membrii organizatiei si societatii. Inspectie Inspectie Managementul calitatii totale Controlul calitatii Asigurarea calitatii

38. Concepţia modernã asupra asigurarii calitatii are în vedere prevenirea apariţiei unor deficienţe de calitate încã de la proiectarea produsului şi fabricarea acestuia. Calitatea unui produs se construieşte, trebuie sã fie proiectatã şi fabricatã şi ca urmare controlul calitatii nu se rezumã la testele efectuate în laborator, ci se referã la operaţiile care se desfãşoarã în toate compartimentele: cercetare şi dezvoltare, producţie, aprovizionare, depozitare, marketing şi inclusiv furnizorii de materii prime şi clienţii. Controlul materiei prime si auxiliare Protectia mediului Analiza produsului CALITATEA PRODUSULUI Protectia consumatorului Concurenta Controlul procesului tehnologic

39. Controlului Calitatii (CC) • face parte din RBPF • se refera la prelevarea probelor, specificatii (norme de calitate), controlul de laborator si de procedurile de organizare, documentare si eliberare a rezultatelor analizei • garanteaza efectuarea analizelor necesare • da asigurari ca materiile prime, auxiliare, cele de ambalare si produsele finite nu sunt eliberate pentru utilizare, vanzare sau nu sunt furnizate decat daca sunt indeplinite cerintele de calitate

40. Principalele cerinte pentru controlul calitatii existenta instalatiilor si echipamentelor adecvate, a personalului calificat si a procedurilor aprobate pentru: - prelevarea probelor - controlul si analiza materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac si finite supravegherea conditiilor de mediu conform scopurilor RBPF inregistrarea manuala sau computerizataa tuturor procedurilor cerute pentru a putea demonstra efectuarea lor, precum si obligativitatea inregistrarii si investigarii amanuntite a modificarilor produse validarea metodelor de control

41. Tipuri de analize pentru verificarea calitatii produselor 1. analize senzoriale (organoleptice) • presupun evaluarea calităţii produselor cu ajutorul organelor de simţ şi obţinerea de răspunsuri individuale, care prelucrate apoi statistic pot furniza un răspuns obiectiv. • metodele analizei senzoriale sunt rapide, economice, simple şi nedistructive, ceea ce permite aplicarea lor pe scară largă. • ponderea acestui tip de analiză, pentru aprecierea calităţii este de 40-90 %. • cuprinde, în funcţie de natura produsului analizat: – impresia olfactivă, – analiza gustativă, – analiza vizuală, – analiza tactilă, – metoda combinată.

42. 2. analize de laborator • caracterizate printr-un înalt nivel ştiinţific al rezultatelor. • cuprind totalitatea metodelor de măsurare, încercare, testare, stabilire a compoziţiei calitative şi cantitative, a proprietăţilor şi caracteristicilor produselor. • realizarea practică este posibilă prin utilizarea de instrumente şi aparatură de măsură pentru evidenţierea proprietăţilor fizice, chimice, microbiologice, mecanice sau tehnologice. • prin complexitatea informaţiilor pe care le oferă, completează analiza senzorială, contribuind la un control riguros al calităţii produselor. • in funcţie de natura proprietăţilor care se măsoară, metodele de laborator pot fi: – fizice, – chimice, – fizico – chimice, – mecanice, – biologice, – microbiologice, – bacteriologice

43. Metode fizice • – se utilizează pentru determinarea unor proprietăţi fizice şi de structură, fiind caracterizate prin rapiditate, simplitate şi precizie. • – sunt, în general, nedistructive şi nu reclamă un consum mare de reactivi. • determinările ponderale( masă, greutate specifică, densitate) • determinări refractometrice - determinarea indicelui de refracţie al produselor lichide sau solide transparente, permite obţinerea de informaţii asupra concentraţiei în compus util • determinări microscopice - pentru studii asupra structurii/texturii unor produse • determinări colorimetrice - folosesc colorimetre sau fotocolorimetre • metode mecanice - pentru determinarea proprietăţilor mecanice ale produselor. Metode biologice, microbiologice şi bacteriologice - pentru depistarea eventualelor microorganisme care pot influenţa calitatea unui produs afectând astfel starea de sănătate a consumatorilor şi chiar viaţa acestora.

44. Metode chimice şi fizico-chimice • metode care furnizează rezultate cu o bază ştiinţifică riguroasă, reproductibile şi care se obţin rapid. • necesită aparatură performantă şi personal calificat pentru execuţia şi interpretarea rezultatelor • includ: - metode clasice de analiza (gravimetrie, titrimetrie), - metode instrumentale moderne: electrochimice sau optice

45. Metode instrumentale (fizico-chimice) • Implica utilizarea unui echipament complex bazat pe principii electronice, optice sau termice; • Masoara o proprietate corelata cu compozitia probei; • Avantaje: - Determinari rapide si cu sensibilitate ridicata; - Se pot analiza cantitati mici de proba, precum si probe complexe; - Rezultatele au un grad ridicat de siguranta • Dezavantaje: - Necesita etalonare initiala sau continua a aparatului; - Sensibilitatea si precizia depind de aparatura sau de metodele chimice de etalonare; - Costul initial si de intretinere este ridicat; - Necesita uneori spatiu pentru aparatura; - Implica personal cu pregatire speciala. Metode chimice: • Se bazeaza pe o serie de operatii chimice folosind sticlaria uzuala de laborator • Presupun masuratori de masa si volum; • Avantaje: - Procedee simple si precise - Necesita echipamet simplu, accesibil si usor de intretinut • Dezavantaje: - Lipseste, uneori, specificitatea; - Timp relativ mare de realizare a analizei; - Precizia scade odata cu micsorarea cantitatii de proba; - Sunt lipsite de flexibilitate; - Sunt poluante pentru mediul inconjurator.

46. Caracteristicile procedeelor de analiza specificitate – permite masurarea cantitativa a unui parametru fizico-chimic sau a unui grup functional al uneia sau mai multor substante prezente in esantion selectivitate – detectarea cantitativa a substantei examinate, in prezenta altor compusi ce pot fi prezenti in esantion fidelitate – domeniul de acord intre o serie de masuri provenind de la mai multe probe ale aceluiasi esantion omogen, in conditii precise repetabilitate – fidelitate in conditii identice: aceleasi analize, echipament, reactivi, interval de timp scurt reproductibilitate – fidelitatea in conditii diferite: analisti, aparatura, laboratoare, reactivi exactitate – domeniul de acord intre valoarea care este acceptata si valoarea medie care este regasita, obtinuta prin aplicarea procedeului de analiza, dupa un anumit numar de ori liniaritate – capacitatea de a furniza rezultate direct proportionale cu concentratia in substanta de examinat, intr-un interval sensibilitate – capacitatea unui procedeu de analiza de a inregistra variatiile mici de concentratie prag de detectie – cea mai scazuta cantitate de substanta care poate fi detectata, dar necuantificata de o valoare exacta prag de cuantificare – cea mai scazuta cantitate de substanta care poate fi dozata in conditiile experimentale descrise, cu o fidelitate si exactitate definite

47. Studiile clinice • orice investigatie efectuata asupra subiectilor umani, pentru: • - a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice si/sau alte efecte farmacodinamice ale unuia sau mai multor medicamente • - a identifica orice reactie adversa la unul sau mai multe medicamente • - a studia absorbtia, distributia, metabolismul si eliminarea unuia sau mai multor medicamente • - a evalua siguranta medicamentelor • - a evalua eficacitatea medicamentelor “You tell me, and I forget. You teach me, and I remember. You involve me, and I learn.” Benjamin Franklin

48. Teste clinice Criterii: • obiectivul urmărit • Studii clinice de eficacitate • Studii clinice de siguranţă, • Studii clinice de farmacocinetică • Studii clinice de bioechivalenţă • loturile de subiecţi implicaţi • Studii clinice necontrolate • Studii clinice controlate • Studii clinice de cohortă • raportarea temporală faţă de studiul clinic • Studii clinice prospective • Studii clinice retrospective • cunoaşterea prealabilă a medicamentului administrat de către medicul investigator şi sau pacient • Studii clinice deschise • Studii clinice simplu-orb • Studii clinice dublu-orb

49. Studiile clinice controlate (“controled trial”): etapa cruciala a studiului clinic Scop: - de a prevedea indiscutabil eficienta si siguranta unui medicament - de a investiga consecintele intreruperii sau reluarii unui tratament sunt comparative ◊ daca nu exista un tratament, pentru comparatie, se administreaza la grupul martor - placebo ( produs farmaceutic cu aspectul exterior al medicamentului cercetat, dar lipsit de activitate farmacodinamica) ◊ daca exista un tratament, se va administra acel medicament ca referinta Criterii de admitere si excludere din studiu: - boala tratata - variabile cunoscute: varsta, sex…. - complianta - contraindicatiile tratamentului - depistarea si excluderea din lot a indivizilor semnificativ “placebo reactivi”

50. Consimtamantul subiectului informat: • obtinerea si inregistrarea consimtamantului trebuie sa fie in concordanta cu Regulile de Buna Practica in Studiul Clinic si cu principiile etice care-si au originea in Declaratia pentru Drepturile Omului de la Helsinki. • investigatorul (sau echipa lui) nu trebuie sa constranga sau sa influenteze incorect un subiect sa participe sau sa-si continue participarea la studiu. • informarea pacientului (sau a reprezentantului legal acceptat daca subiectul nu este capabil sa-si exprime consimtamantul) trebuie sa fie completa si sa acopere toate aspectele importante ale studiului. • limbajul folosit in informatiile despre studiu (scris sau verbal) trebuie sa fie ne-tehnic, practic si inteligibil pentru subiect. • inainte de obtinerea consimtamantului investigatorul trebuie sa acorde subiectului timp suficient si ocazia de a se informa despre detalii privind studiul. • inainte de participarea subiectului la studiu, formularul scris al consimtamantului trebuie semnat si datat personal atat de subiect cat si de persoana care a efectuat informarea. De asemenea, subiectul trebuie sa primeasca o copie a formularului.