1 / 55

HORMONY KŮRY NADLEDVIN

HORMONY KŮRY NADLEDVIN. GLUKOKORTIKOIDY. Kortizol hlavní glukokortikoidem u lidí syntetizován z cholesterolu buňkami zona fasciculata adaptace organismu na stresové podmínky Uvolnění energie - glukóza odpovídá jejich sekrece. v nestresových podmínkách

ayita
Download Presentation

HORMONY KŮRY NADLEDVIN

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. HORMONY KŮRY NADLEDVIN

  2. GLUKOKORTIKOIDY • Kortizol • hlavní glukokortikoidem u lidí • syntetizován z cholesterolu buňkami zonafasciculata • adaptace organismu na stresové podmínky • Uvolnění energie - glukóza • odpovídá jejich sekrece. • v nestresových podmínkách • dospělých je denně secernováno 15-30 mg kortisolu • cirkadiálním rytmus • regulováno ACTH – maximum ráno a po jídle • Ve stresových situacích • sekrece může zvýšit až 10krát.

  3. Regulace sekrece kortikosteroidů

  4. Přehled glukokortikoidů • Agonisté • Hydrokortizon, prednizon, prednizolon, metylprednizon, dexametazon • Antagonisté • Aminoglutetimid, ketokonazol, metyrapon • Eplerenon, spironolakton

  5. Mechanizmus účinku • Agonisté glukokortikoidního receptoru (GR) • Intracelulární – regulace transkripce (up nebo down) • komplex hormon-receptor – translokace do jádra, • Vazba na DNA glucocorticoid response elements – GRE v promotoru • Různé tkáně, různé geny – • mnohočetné • Permisivní účinku na katecholaminy • cévy, bronchy, lipolýza – CRC závislost • Premeabilita cév • lipocortin • Stimulace sekrece inzulinu a glukagonu • Změna glykémie

  6. Metabolické účinky • vliv na metabolizmus glukózy, tuků a bílkovin • Zajištění přísunu rychle použitelné energie (glukóza) • do životně důležitých tkání s preferencí mozku. • Intenzita účinků závislá na koncentracích • Sekrece endogenních • Dávka exogenních. • Substituční (±) vs. farmakologické (↑↑↑) dávky • NÚ metabolické

  7. Metabolické účinky - sacharidy • nadměrné působení glukokortikoidů na projeví hyperglykémií a glykosúrií • steroidní diabetes • stimulují glukoneogenezu • tvorbu glukózy z necukerných složek • AMK, k. mléčná, pyrohroznová, glycerol – TAG • zvyšují tvorbu a ukládání jaterního glykogenu • v důsledku zvýšené glukoneogeneze a přímou stimulací glykogensyntetázy • inhibují příjem a utilizaci glukózy v buňkách na periferii • Snížení exprese GLUT-4, • Inhibice vstupu glukózy do tukových buněk vede k lipolýze • Naopak usnadnění vstupu glukózy do mozku • vzniká hyperglykémie • Zvýšené uvolňován inzulín - stimuluje lipogenezu - obezita

  8. Metabolické účinky • Metabolizmus bílkovin • proteinokatabolickýúč. • stimulují uvolnění aminokyselin ze svalů • zvyšuje se výdej nebílkovinného dusíku močí • paralelně s tím dochází ke ztrátě Mg a K+ • (během terapie nutno monitorovat hladinu K+ z buněk.. • antianabolický efekt • snižují vstup AMK do buněk a blokují syntézu bílkovin (s výjimkou jater) • Metabolizmus lipidů • primární stimulace lipolýzy, • sekundárně převládne lipogeneze • v důsledku sekrece inzulínu • Cushingůvsy.

  9. Metabolické účinky • Citlivé tkáně mesenchymového původu • lymfoidní a pojivová tkáň • svaly, tuk a kůže (striae) • Vzniká obraz Cushingova syndromu. • zpomalení až zástava růstu u dětí • nereagující na růstový hormon.

  10. Účinky protizánětlivé a imunosupresivní • potlačují projevy zánětu • akutní (tumor, dolor, rubor,...) i chronické (produkce vaziva). • Působí na počet i funkci leukocytů • Jednorázová aplikace zvyšuje koncentrace neutrofilů • Snižuje se jejich migrace do místa zánětu a zvyšují vyplavení z KD • Redukce cirkulujících lymfocytů, monocytů, eozinofilů a basofilů • Redistribuce z krevního řečiště směrem do lymfoidní tkáně. • Tyto změny jsou maximální za 6 hodin a mizí do 24 hodin

  11. Účinky protizánětlivé a imunosupresivní • Potlačení schopnosti makrofágů fagocytovat a usmrcovat mikroorganismy • blokují i tvorbu enzymů a mediátorů zánětu • IL-1, TNF, kolagenázu, elastázu a aktivátor plazminogenu • !!! Infekční onemocnění !!! • Lymfocyty produkují méně IL-2 • Snižují syntézu prostaglandinů a leukotrienů • Blokáda fosfolipázy A2 (lipocortin) a COX-2

  12. Další účinky • Mineralokortikoidní • ovlivňují elektrolytovou a vodní rovnováhu organizmu. • Mohou vést k hypertenzi a hypokalémii. • Potlačují uvolňování ACTH • Klesá endogenní produkce kortizolu • u dlouhodobého podávání - > 10-14 dnů • U vysokých dávek možná až atrofie nadledvinek • nebezpečné pro zátěžové situace + syndrom vysazení • Stimulace tvorby HCl a pepsinu v žaludku • peptický vřed vlivem farmakologických dávek – • současně vhodné podat inhibitory protonové pumpy (omeprazol atd.)

  13. Další účinky • Osteoporóza • katabolickým účinkem na kostní matrix + • blokáda vstřebání Ca2+ • pravděpodobně antagonismus vůči vitaminu D • Změny nálady • Většinou euforie, ale může i depresi • Stimulace maturace plic • U fétu v období blízkému porodu • Akcelerace strukturálních a funkční změny v plicích, včetně tvorby surfaktantu • Podávají se při hrozícím předčasném porodu – beklomethason 48 a 24 hodin před porodem

  14. Aktivita

  15. Farmakokinetika glukokortikoidů • LIPOFILNÍ • Rychlá absorpce z GITu • Řada pro i.v., i.m., nebo lokální podání • Výrazná vazba na plazmatické bílkoviny • Zejména corticosteroid-binding globulin – zbytek na albumin. • Metabolizovány v játrech • CYP450 • Následná konjugace – glukuronidy, sulfáty – exkrece močí • T1/2 steroidů prodloužen při onemocnění jater • Prednison – prodrug • Mtb na prednizolon, • jediný nemá vliv na plod v těhotenství – plod v játrech nebioaktivuje a navíc konvertuje prednisolon zpátky na prednizon

  16. Indikace - systémové podání • Substituční terapie (dávky substituční) • akutní i chronická insuficience nadledvinek • adrenogenitálnísy. • po operaci hormonálně aktivních nádorů • Diagnostické účely • dexametasonovýsupresivní test

  17. Indikace - systémové podání • Farmakoterapie (dávky farmakologické) • alergie • angioedém, bronchiální astma, alergická konjunktivitída, uveitída, atopická dermatitída.... šokové stavy, zejména septický a anafylaktický šok • Kolagenózy, autoimunitní • Onemocnění GIT (regionální enteritída, ulcerosní kolitída.), ledvin (některé nefrot. sy), plic (aspirační pnemonie, bronchiální astma.......), kůže • hematologické poruchy • získaná hemol. anémie, idiopatická trombocytopenická purpura • imunosuprese - transplantace

  18. Indikace - lokální aplikace • Alergie – kůže, sliznice, bronchy • ve formě mastí, krémů, aerosolů atd. • nepronikají/pomalu do cirkulace, • nežádoucí účinky • manifestují hlavně lokálně v místě aplikace • Vazotropní • pokles vazodilatace, snížení permeability cév

  19. Topické podání • Středně účinné • hydrokortison-butyrát, triamcinolon, alklometason • Silně účinné • betametason, fluocinolon-acetonid, flutikason, prenikarbát, mometason, metylprednison-aceponát, flutikason, prednikarbat • Velmi silně účinné • klobetasol • Kombinace • triamcinolon a antiseptika, hydrokortison/betametason a antibiotika

  20. Nežádoucí účinky • spojené s dlouhodobou aplikací farmakologických dávek steroidů, • obvykle ne po substituční terapii • infekce - ↓ imunity – oportunní, fulminantní • suprese endogenních glukokortikoidů • mtb. účinky – iatrogenníCushingůvsy. • osteoporóza • psychóza u nemocných s vysokými dávkami • rozvoj glaukomu a katarakty • žaludeční vředy

  21. IatrogenníCushingův syndrom • rychlost rozvoje závisí na podávané dávce • Měsícovitý obličej • Obličej se zakulacuje, rudne, a objevuje se edém podkoží -. • Hirsutismus, akné, strie, hematomy • Centripetální obezita • Redistribuce + zvýšení chutě k jídlu • Redukce svalové hmoty • Hyperglykémie a hypertenze • V pozdějších stadiích • osteoporóza, aseptické nekrózy, u žen poruchy menstruačního cyklu.

  22. Suprese endogenní produkce • Největší/nejakutnější nebezpečí • Inhibice sekrece ACTH • následná hypofunkce až atrofie kůry nadledvin • Vzniká když farmakologické dávky > 2 týdny • Nutno zvýšit dávku steroidu za stresové situace • při náhodném traumatu nebo operaci) • Nedostatečná dávka v zátěžových situacích nebo náhlé vysazení • akutní nadledvinková nedostatečnost • těžká hypotenze nereagující na katecholaminy • nutno podat kortikoidy i.v.

  23. Suprese endogenní produkce • Farmakologické dávky po > 14 dnech terapie nelze vysadit najednou • Pokles dávky - pomalu - stupňovitě • do okamžiku, kdy dávka dosáhla substituční úrovně (20 mg). • 2-3 měsíce trvá než se obnoví citlivost hypofýzy • hladiny kortizolu se nemusí vrátit k normálním hodnotám po dalších 6-9 měsíců. • Dle cirkadiálního rytmu • Nejdříve se vynechá večerní dávka, • poté se vysazuje polední dávka • poslední se vypustí i dávka ranní

  24. Nežádoucí účinky - mineralokortikoidní • glukokortikoidy s mineralokortikoidní aktivitou • Retence sodíku – ztráty draslíku • Nutno monitorovat K+ během terapie • hypertenze • hypokalemická a hypochloremická alkalóza s retencí sodíku.

  25. Nežádoucí účinky - prevence • Úprava dávkovacího schématu: • Intermitentní • týdenní dávka je rozdělená do dvou dnů • Alternující • podání obden • Pulzní • nárazové dávky, obvykle 1x za 14 dnů

  26. Kontraindikace • rozvinutý Cushingůvsy • peptický vřed v aktivní fázi • dekompenzované psychózy • diabetes mellitus, osteoporóza • městnavé srdeční selhávání • pro mineralokortikoidní účinek

  27. Inhibice syntézy glukokortikoidů • Nejsou již registrovány - toxicita • metyrapon • Blokáda 11-hydroxylace • Kumulace prekursorů s mineralokortikoidní a androgenní aktivitou • Nežádoucí účinky • Retence sodíku a vody, hirsuntismus, GIT • Trilostan, ketokonazol, aminoglutetimid

  28. Mineralokortikoidy • Funkce - udržení dostatečného cirkulujícího volumu na základě retence sodíku a vody. • u lidí – aldosteron • syntetizován v zonaglomeruloza nadledvin • specifické mineralokortikoidní receptory v cytoplazmě buněk • ve sběrném kanálku • zvýšená reabsorbce sodíku, výměnou za draslíkové a vodíkové ionty. • Reabsorbce sodíku je zvýšena rovněž v potních a slinných žlázách a v sliznici GIT.

  29. Regulace vyplavení aldosteronu • Renin • z juxtaglomerulárních buněk ledvin • stimulem ↓ perfuze ledvin, • aktivace b1-receptorů, • ↓ Na+ v tubulech • ACTH • jen mírná stimulace, • aldosteron se nepodílí na zpětnovazebné kontrole hladin ACTH

  30. Klinické používání • syntetické deriváty s mineralokortikoidní aktivitou • Fludrokortizon • Indikací je insuficience kůry nadledvin, • často však postačuje podání glukokortikoidů s mineralokortikoidní aktivitou

  31. Látky blokující účinky aldosteronu • Spironolakton • Kompetitivní blokáda mineralokortikoidního receptoru • Pravděpodobně snižuje rovněž syntézu aldo- a testosteronu • Indikace - hyperaldosteronismus • Možnost použití u hirsuntismu u žen – interferuje s receptorem pro testosteron na vlasovém folikulu • Nežádoucí účinky: • hyperkalemie, gynekomastie, menstruační nepravidelnost, rash • Eplerenon • blokáda mineralokortikoidního receptoru • Nesteroidní struktura – postrádá gynekomastii • Registrován jako antihypertenzivum.

  32. Androgeny nadledvin • Ve velkém množství je secernovándehydroepiandrosteron (DHEA) • Pouze malá množství androstendionu a testosteronu. • především na udržení metabolické rovnováhy • Pravděpodobně nemají vliv na sexuální dozrávání jedince

  33. Blokáda tvorby a aktivity steroidů kůry nadledvin • Anastrozol, letrozol, exemestan • blokáda aromatasy pokročilá stádia Ca prsu • postmenopauzálně • Tamoxifen, raloxifen, bezedoxifen • Antagonisté ER – Ca prsu, osteoporóza • Bikalutamid, flutamid, cyproteron • Antagonisté androgenních receptorů

  34. HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

  35. Biochemie • Štítná žláza secernuje T3 a T4 - molekuly s vysokým obsahem jódu. • nutný denní příjem 150 mg jódu. • Aktivní uptake jódu ŠŽ – transportér • Transport jodidu do štítné žlázy, • muže být inhibováno anionty (SCN-). • Oxidace • intracelulárně na I2 • Organifikace jodu • I se váže na tyrosinové zbytky thyreoglobulinu • vytváří tak monojodtyronin (MIT) a dijodtyronin (DIT)

  36. Biochemie • Kondenzace • MIT a DIT navzájem za vzniku trijodthyroninu T3 a thyroxinu T4 • Vyplavení • proteolytickým odštěpením z vazby na thyreoglobulin s následnou exocytózou do krve. • Poměr vyplaveného T4 k T3 je 5:1. • T4 je na periferii přeměňován • na 3-4x aktivnější 3,5,3'-trijodthyronin (T3) nebo neaktivní 3,3',5'-trijodthyronin (reversní trijodthyronin rT3).

  37. Biosynthesis of thyroid hormones

  38. Regulace vyplavování hormonů štítné žlázy • TRH - TSH • Hypotalamus - adenohypofýza • TSH stimuluje syntézu a uvolňování T3 a T4. • Tyto hormony zpětnovazebně blokují syntézu a uvolňování TRH. • Autoregulace • příjem jodidu • syntéza hormonů ve štítné žláze je v přímém vztahu k hladině jodidu v krvi • velké dávky jodu inhibují organifikaci jodidu. • Abnormální stimuly • např. protilátky vážící se na receptory pro TSH s následnou stimulací nebo blokádou syntézy a vyplavování T3 a T4.

  39. Mechanizmus účinku • Receptory pro T3 a T4 se nachází v jádře, • Také v mitochondriích a plazmatických membránách • genomový – nukleární receptory • zvýšení exprese genů • zvýšení enzymatické a buněčné aktivity (např. ↑ b-receptorů) • latence několika hodin nebo dnů podmíněnou pomalou syntézou potřebných bílkovin. • zvýšený příjem glukózy a aminokyselin do buňky • (stimulují např. membránovou Na+/K+-ATPázu) • zvýšení metabolické aktivity (mitochondrie)

  40. Hormony ŠŽ • odpovědné za optimální růst, vývoj, funkci a udržení funkčního stavu všech tělesných tkání. • Odstranění ŠŽ v časné fázi života vede k ireversibilní mentální retardaci a poruše růstu - kongenitální hypotyreóza (kretenismus) • proto test na hypotyreózu (+ fenylketonúrii) se provádí těsně po narození. • regulují BM/kalorigenezi • S dalšími hormony mtb cukrů, tuků, bílkovin, vitamínů i léčiv • zvyšují citlivost tkání ke katecholaminům • pravděpodobně na podkladě zvýšení počtu b-receptorů • zvyšuje se aktivita adenylylcyklázy • u hypertyreózy se to projeví zvýšenou aktivitou sympatiku

  41. Farmakokinetika • L-thyroxin, liothyronin • nyní pouze syntetické preparáty • Potrava, změněná motilita GIT a aktivita jaterních enzymů • modifikace absorpci a eliminaci podaných preparátů. • L-thyroxin (levothyroxin) • lékem volby v substituční terapii • T1/2 až 7 dnů - lze podat jen jednou denně. • V tkáních konvertován na T3 - tak zachovává poměr obou hormonů • Liothyronin (syntetický T3) • s kratším t1/2 - intenzivní obtížně kontrolovatelný účinek (hlavně na srdce) je, • navíc je drahý; využíván v terapii myxedémového komatu a T3 supresním testu.

  42. Thyreostatika • látky které interferují s tvorbou tyreoidálních hormonů nebo destruují štítnou žlázu. • Thionamidy • Anionty • Iodidy • radioaktivní jód • blokátoryadrenoreceptorů

  43. Thionamidy • Karbimazol, propylthiouracil, thiamazol (methimazol) • MÚ - inhibice oxidace jodidu a pokles organifikace jodu. • Propylthiouracil inhibuje rovněž periferní dejodaci T4 a T3. • nástupu účinku je zpožděný o 3-4 týdny • než jsou vyčerpány zásoby - jelikož je ovlivňována syntéza hormonů bez vlivu na thyreoglobulin

  44. Thionamidy - farmakokinetika • Propylthiouracil a thiamazol jsou rychle absorbovány v nezměněné formě • karbimazol je přeměňován na aktivní thiamazol, • T1/2 - 5-6 hodin nutno podávat 2-4x denně. • Vylučování je hlavně ledvinami ve formě glukuronidů. • Všechny prochází placentární bariérou • FDA – D – možnost malformací zejména thiamazol • propylthiouracil s nižší intenzitou jelikož se silněji váže na plazmatické bílkoviny - preferovaný.

  45. Thionamidy - NÚ • Převažují reakce imunitního systému • hlavně makulopapulózní svědivé vyrážky (4-6%) provázené horečkou, • raritně artralgie, vaskulitídy, lupus-like syndrom • až u 50% léčených je citlivost na thionamidy zkřížená • záměna léčiv při těžkých reakcí není proto doporučována • agranulocytóza • nejzávažnější naštěstí vzácná komplikace • ATB + G-CSF

  46. Jodid - Lugolův roztok • iodipuri 0,5 g, kalii iodati 1 g, aquaedestillatae ad 15 g • ve vysokých dávkách inhibuje organifikaci jodu, uvolnění hormonů a snižuje velikost i vaskularizaci hyperplastické žlázy. • rychlý nástup účinku 2-7 dnů • používán u terapie thyreotoxických krizí • na některých pracovištích dosud k přípravě nemocných s thyreotoxikózou před operací.

More Related