Doença de Pompe

1. Doença de Pompe Antônio Valderico Bruno Cantarelli Cecília Esteves Juliano Carvalho Luciene Carvalho

2. Definição A doença de Pompe é uma doença de depósito lisossômico (DDL) causada pela atividade insuficiente da alfa-glicosidase-ácida e consiste em um distúrbio autossômico-recessivo de penetração variável.

3. A deficiência enzimática resulta no acúmulo do glicogênio nos lisossomos dentro dos vários tipos de células e tecidos. Eventualmente, isto leva a disfunções ou danos celulares, particularmente nos tecidos musculares cardíaco, respiratório e esquelético.

5. Epidemiologia A incidência total é estimada em 1:40.000 nascidos vivos, sendo a forma infantil menos freqüente (1:138.000) que a forma tardia (1:57.000). A prevalência mundial encontra-se entre 5.000 e 10.000 casos, por extrapolação.

6. Brasil Hoje no Brasil já foram identificados 23 pacientes com a doença de Pompe. Estima-se que possam existir no país, de 1.000 a 3.500 pacientes com doença.

8. Duas formas: infantil e tardia. A doença pode ser classificada com base na idade do surgimento dos primeiros sintomas (antes ou depois dos 12 meses de vida) e pela presença ou ausência de cardiomiopatia.

9. Estima-se que aproximadamente um terço dos pacientes com a doença de Pompe apresentem a forma infantil, que é rapidamente fatal, enquanto a maior parte dos pacientes apresenta a forma tardia, cujo progresso é mais lento.

10. Glicogênio É um polímero de glicose ramificado (uma ramificação a cada oito a dez unidades) e de alto peso molecular; Maioria das ligações é alfa-1,4, no entanto, há ligações glicosídicas do tipo alfa-1,6 responsáveis pelas ramificações;; A formação deste polímero permite a acumulação de glicose nas células sem aumentar a pressão osmótica dentro destas. Abundante no fígado e músculo. Importância: O glicogênio hepático é degradado no intervalo das refeições mantendo constante o nível de glicose no sangue ao mesmo tempo em que fornecem este metabólito as outras células do organismo. O glicogênio muscular, ao contrário, só forma glicose para a contração muscular.

12. Doença de Pompe É causada pela carência da enzima α-glicosidase ácida. Acúmulo de glicogênio intra-lisossomal Lisossomos tornam-se grandes e se fundem Carência da α-glicosidase ácida Manifestações clínicas (fraqueza muscular) Perda da arquitetura celular

13. α-Glicosidase Ácida É uma glicoproteína. Possui 952 aminoácidos. Gene localizado no cromossomo 17q25. Sua síntese é extremamente importância para as manifestações clinicas da doença.

15. Defeitos na produção da enzima é que leva à doença (mudança na sequência de aminoácidos, modificação na estrutura da molécula e defeitos no transporte para o lisossomo). Mais de 200 mutações já foram descritas no gene da α-glicosidase ácida . Mutações que bloqueiam passos necessários para a síntese, maturação e transporte intracelular da α-glicosidase ácida . - c.-32-13T>G (IVS1) => redução de 80-90% da enzima devido a um splicing anormal. - Gli309Arg => Perda total da α-glicosidase ácida .

16. α-glicosidase ácida passa pelas modificações próprias e alcança os lisossomos? Baixa taxa de catálise SIM Função catalítica completamente perdida NÃO

17. Fisiopatologia Celular Ataca vários tipos celulares, principalmente músculo esquelético e cardíaco. O grau de acometimento varia de acordo com o tipo celular. Progresso da doença: - Lisossomos formam grandes esferas, que se fundem. - Lagos de glicogênio são formados. - Ocorre fragmentação das miofibrilas. - Mitocôndrias anormais são vistas.

19. Célula fica completamente cheia de glicogênio e “entulhos” Célula fica túrgida devido ao influxo de água Arquitetura celular é perdida Perda da contratilidade Perda de massa muscular Miocardiopatia hipertrófica

20. Atividade Enzimática Diferentes mutações no mesmo gene causa os diferentes fenótipos da doença O estoque de glicogênio inicia quando a atividade da α-glicosidase ácida está abaixo de 25%. (100% + 20%) / 2 20% 100% 60% de atividade enzimática

21. 10% 50% 0% 20% 0% 100% 100% 50% 100%

22. Doença de Pompe é uma doença AUTOSSÔMICA RECESSIVA

23. Variabilidade Fenotípica O Fenótipo do paciente depende: - Taxa de atividade enzimática. - Controle da concentração citoplasmática de glicogênio (controle da síntese e degradação do açúcar). - Dieta e exercício físico.

24. Fatores secundários ( carga genética individual, fatores ambientais, etc) Atividade da α-glicosidase ácida FENÓTIPO

25. Quanto menor a atividade residual enzimática, maior será a gravidade da doença. Doentes com a doença de Pompe Clássica não possuem mais que 2% de atividade catalítica.

26. Carga genética do invíduo Fatores secundários Organização celular Dieta e exercício

27. Sinais e Sintomas

28. Classificação • Infantil x Tardia; • Clássica x Não-Clássica; - Início Clássico Infantil; - Início Não-Clássico infantil; - Início infanto-juvenil; - Início adulto.

29. Forma Clássica

30. Manifestações Clínicas • Músculo-Esquelético: - Fraqueza muscular progressiva; - Hipotonia profunda; - Flacidez (“bebê-de-pano”); - Falta de firmeza no pescoço; - Insuficiente desenvolvimento motor; - Macroglossia; - Arreflexia.

31. Manifestações Clínicas • Cardio-Respiratório: - Fraqueza respiratória progressiva, insuficiência respiratória ; - Infecções respiratórias frequentes; - Cardiomegalia (massiva); • Gastrointestinal: - Dificuldade de engolir, mamar e/ou alimentar-se; - Hepatomegalia; - Falhas no desenvolvimento

32. Manifestações Clínicas  Van den Hout 2003: 133 casos • Primeiros sintomas aparecem: 1,6 mês; • Primeira hospitalização: 3,5 meses; • Diagnóstico: 5 meses; • Morte: 6,5 meses • 98% estavam mortos até 1,5 ano.

34. Forma Não-Clássica

35. Manifestações Clínicas • Fraqueza muscular progressiva; • Marcha instável, na ponta dos pés, quedas frequentes; • Dores na parte inferior das costas; • Reflexos profundos do tendão reduzidos; • Dificuldades para subir escadas; • Escápula alada; • Lordose, escoliose; • Dores de cabeça matinais; • Sonolência diurna.

36. Manifestações Clínicas • Insuficiência respiratória; • Ortopnéia; • Apnéia do sono; • Dispnéia por esforço, intolerância ao exercício; • Infecções respiratórias; • Dificuldades na alimentação; • Dificuldade para mastigar e engolir; • Hepatomegalia; • Sinal de Gower.

37. CLINICAL PRESENTATION História Natural Mellies U, et al. Neurology. 2001;57:1290-1295. Data on file, Genzyme Corporation.

38. CLINICAL PRESENTATION Qualidade de Vida Mental Health Measures Physical Health Measures Hagemans MLC, et al. Neurology. 2004;63:1688-1692.

39. Diagnóstico

40. Diagnóstico • Química Clínica: - Creatina quinase (CK); - ALT e AST - LDH (Lactato desidrogenase) • Imagem: - Raios-X - US - RM

41. Diagnóstico • Função Cardíaca: - Ecocardiograma; - Eletrocardiograma • Função Pulmonar: - Espirometria • Músculos: - Eletromiografia (EMG) - Biópsia

42. Diagnóstico • Dosagem enzimática: - Forma clássica: < 1% - Forma Juvenil: 1 – 10% - Forma Adulta: 5 – 30% • Avaliada em linfócitos, fibroblastos ou na biópsia muscular • Avaliação Genética • Diagnóstico pré-natal: células amnióticas ou do vilo coriônico

43. Insuficiência respiratória na doença de Pompe

44. Fraqueza nos músculos do sistema respiratório é uma das manifestações mais importantes Inicialmente pode interferir no sono, o que pode interferir na qualidade do sono e até da vida do paciente Com o avançar, pode afetar respiração durante o dia, e se tornar fatal se não tratada Comum a procura após descompensar e desenvolver cor pulmonale Ainda hoje não recebe atenção adequada

45. Aspectos específicos • Forma clássica infantil: • Fraqueza geral acomete músculos respiratórios • Função pulmonar é prejudicada por cardiomiopatia (reduz a capacidade vital) e leva a compressão da árvore brônquica -> pneumonias • Distúrbios respiratórios constituem os 1os sintomas: 30-40% dos casos

46. Aspectos específicos • Forma tardia: • Fraqueza do diafragma -> muito comum na doença de Pompe, rara em outras • Ortopnéia é típica no avanço da doença e deve ser observada • Cor pulmonale secundário à hipoventilação crônica, percebido por edema de membros inferiores • Espirometria na posição sentada e deitada: se deitada a CV cai mais que 20% do valor inicial, fraqueza do diafragma é constatada • Deitado diafragma desloca cranialmente, por isso dificulta em achado de RX

47. Conseqüência da fraqueza para o fluxo de ar Alterações durante o sono iniciam antes das manifestações durante o dia Quando CV cai abaixo de 40% deitado, concentração de CO2 acima de 50% pode ser observada Ronco, apnéia, dor de cabeça pela manhã e sono são os principais sintomas Diagnóstico geralmente é tardio, pois paciente ainda apresenta força nos músculos periféricos.

48. Evolução da fraqueza • Varia de acordo com o paciente • Algumas regras se aplicam à maioria • Intervalo de cerca de 9 anos entre o primeiro sinal de falência muscular e os primeiros sinais de dispnéia; mais 2 anos entre esses sinais e necessidade de apoio ventilatório (forma tardia) • Há relação com a distancia que a pessoa aguenta andar e a CV

49. Avaliação da fraqueza nos músculos do sistema respiratório

50. Função pulmonar Espirometria é o principal método de avaliação, com vantagem de ser de fácil realização A medida da IVC – capacidade vital inspiratória - promove avaliação precisa da função respiratória e pode prever distúrbios ventilatórios com alta probabilidade Há relatos entre os achados na espirometria com a severidade dos distúrbios no sono Pode ajudar na decisão de necessidade ou não de outro exame (ex. polissonografia) Medida do volume expiratório forçado em 1 segundo ajuda no diagnóstico de obstrução respiratória Medida de pico de fluxo na tosse -> níveis abaixo de 160l/min pode prejudicar eliminação de muco