Metabolismo dos Triacilgliceróis

1. Metabolismo dos Triacilgliceróis Fonte: Cyntia Alencar Fin, PhD

2. Roteiro para Estudo • Local e momento metabólico da síntese de triacilgliceróis • Fontes de carbonos e de energia para a síntese de triacilgliceróis no fígado e no tecido adiposo • Transporte dos triacilgliceróis da dieta e daqueles sintetizados no fígado. • Momento metabólico da degradação de triacilgliceróis • Metabolismo da quilomicra e da VLDL • Síntese e degradação de lipídios no tecido adiposo • Regulação da síntese e da degradação de triacilgliceróis • O hormônio leptina e a obesidade.

3. Local da Síntese de TAG O principal local de síntese é o retículo endoplasmático liso, mas algumas enzimas estão localizadas no citosol e na mitocôndria

4. Momento Metabólico da Síntese de TAG

5. Compostos Fundamentais para a Síntese de TAG O ácido fosfatídico é o composto fundamental de síntese hepática e do tecido adiposo. Ele é formado por uma molécula de glicerol, esterificada com dois ácidos graxos e um ácido fosfórico H2C - - CH H2C - O - CO - R1 R2 - CO - O O O - P - O- O-

6. Compostos Fundamentais para a Síntese de TAG O 2-monoacilglicerol é o composto fundamental de síntese de TAG no enterócito, durante o processo de digestão e absorção de lipídios da dieta alimentar. Ele é formado por uma molécula de glicerol, esterificada com um ácido graxo em C2. R - CO - O - CH2 - OH CH CH2 - OH 2-Monoacilglicerol

7. Fonte de Glicerol para a Síntese de TAG no Fígado e no Tecido Adiposo Fígado Fígado Tecido Adiposo Glicerol (metabolismo das quilomicons no adipócito) Glicose ATP Glicólise Glicerol quinase ADP Dihidroxicetona-P NADH Glicerol-3-P desidrogenase O glicerol-3-P pode ser produzido, diretamente, a partir do glicerol, no fígado, devido à presença da enzima glicerol quinase, neste órgão NAD Glicerol-3-P Triacilglicerol

8. Síntese dos TAG no Fígado e no Tecido Adiposo H2C - OH OH- CH HC - O O - P - O- O- Glicerol-3-P Aciltransferase (mitocôndria) R1- CO-SCoA R1- COOH Acil-CoA sintetase Aciltransferase R2- COO-SCoA R2- COOH Acil-CoA sintetase H2C - - CH H2C - O - CO - R1 R2 - CO - O O O - P - O- O- Ácido Fosfatídico

9. Síntese de TAG no Fígado e no Tecido Adiposo Ácido fosfatídico Fosfatidato fosfatase (citosol) Diacilglicerol

10. Síntese de TAG no Fígado e no Tecido Adiposo Aciltransferase Triacilglicerol

11. Transporte dos TAG da Dieta Os TAG da dieta alimentar são ressintetizados no retículo endoplasmático liso das células do epitélio intestinal, após a sua absorção. Eles são transportados para os tecidos (muscular, adiposo e hepático) pelas lipoproteínas denominadas Quilomicrons Capilar sangüíneo Vaso Linfático

12. Transporte dos TAG Sintetizados no Fígado Os TAG sintetizados no fígado são transportados aos tecidos extra-hepáticos (tecido muscular e adiposo) através das lipoproteínas VLDL (very low density lipoprotein). A síntese hepática de de TAG ocorre no retículo endoplasmático liso.

13. Metabolismo do Quilomícron e da VLDL Papel da Apo CII e da Apo E O quilomícron e o VLDL irão ativar, através da apoproteína CII, a lipoproteína lipase (LPL) presente no endotélio vascular de diversos tecidos, entre eles coração, músculo esquelético, baço, pulmão, rim, e tecido adiposo O quilomícron e o VLDL remanescentes serão captados pelos receptores hepáticos, através do reconhecimento da apoproteína E pelos receptores.

14. Metabolismo dos Quilomícrons Papel da HDL na formação do quilomícron maduro: a HDL fornece as proteínas ApoCII e Apo E para o quilomícron nascente, transformando-a em quilomícron maduro. Apo A Apo B-48 Apo CII Quilomícron Nascente Apo E HDL Apo B-48 Apo A Apo CII Quilomícron Maduro Apo E HDL

15. Metabolismo dos Quilomícrons Capilares Linfa Quilomícron Nascente Quilomícron Nascente Quilomícron Nascente L P L AG CO2 + H2O Quilomícron Maduro Cél. Intestinal Músculo TG Apo CII + Receptores Quilomícron (Apo E) AG + Glicerol Estoque de TG AG Adipócito AG Colesterol Aminoácido Glicerol Digestão lisossomal Fígado TG = triacilglicerol LPL = lipoproteína lipase AG = ác. graxo

16. Metabolismo dos Quilomícrons Papel da HDL na formação do quilomícron remanescente: após a ativação da lipoproteína lipase (LPL) o quilomícron maduro devolve para a HDL a proteína ApoCII transformando-se em quilomícron remanescente. Apo A Apo B-48 Apo CII Apo E Quilomícron Maduro HDL Apo B-48 Apo A Apo CII Quilomícron Remanescente Apo E HDL

17. Metabolismo dos Quilomícrons TG = triacilglicerol C = colesterol HL = lipase hepática

18. Metabolismo da VLDL Papel da HDL na formação daVLDL madura: a HDL fornece as proteínas ApoCII e Apo E para a VLDL nascente, transformando-a em VLDL maduro. Apo A Apo B- 100 Apo CII VLDL Nascente Apo E HDL Apo B-100 Apo A Apo CII VLDL Maduro Apo E HDL

19. Metabolismo da VLDL Papel da HDL na formação daVLDL remanescente ou IDL após a ativação da lipoproteína lipase (LPL) a VLDL devolve para a HDL a proteína ApoCII transformando-se em IDL. Apo A Apo B-100 Apo CII Apo E VLDL HDL Apo A Apo B-100 Apo CII IDL Apo E HDL

20. Metabolismo da VLDL Papel da HDL na formação daLDL a IDL devolve para a HDL a proteína Apo E transformando-se em LDL. Apo A Apo B-100 Apo CII Apo E IDL HDL Apo A Apo CII Apo B-100 HDL Apo E LDL

21. Metabolismo da VLDL Papel da HDL na conversão de VLDL em LDL além de proteínas, a HDL troca ésteres de colesterol (CE) por triacilgliceróis (TG) TG TG TG CE CE CE VLDL IDL LDL TG TG CE TG CE CE TG CE HDL

22. Metabolismo da VLDL Papel da HDL na conversão de VLDL em LDL: A VLDL possui as apoproteínas B-100, E e CII e alto conteúdo de TG em relação à IDL e à LDL Apo B-100 Apo B-100 Apo B-100 TG TG TG CE CE CE Apo CII Apo E Apo E VLDL IDL LDL

23. Metabolismo da VLDL Estrutura da LDL

24. Metabolismo da VLDL TG = triacilglicerol C = colesterol Apo E

25. Metabolismo dos TAG no Fígado Estado Alimentado Triacilgliceróis Glicogênio Glicose da dieta Ciclo das Pentoses Ácidos Graxos (dieta ou adipócito) ATP NADPH Ácidos Graxos Piruvato NADPH ATP Malato Piruvato Matriz mitocondrial Aminoácidos da dieta Proteínas Glicose da dieta Acetil-CoA Oxaloacetato Oxaloacetato Acetil-CoA Ciclo Krebs Citrato Citrato

26. Metabolismo dos TAG no Tecido Adiposo No adipócito, a adrenalina (exercício) e o glucagon (jejum, inanição, diabete não tratado) ativam, via AMPc, uma lipase hormônio-sensível, que catalisa a hidrólise de triacilgliceróis. Os ácidos graxos são transportados pela albumina sérica aos tecidos, onde são oxidados. O glicerol fará gliconeogênese no hepatócito.

27. Metabolismo dos TAG no Tecido Adiposo Síntese de triacilgliceróis no adipócito a partir do glicerol da glicose, e dos ácidos graxos dos quilomícrons e da VLDL, durante o estado alimentado A insulina estimula a entrada de glicose, a glicólise e a síntese de LPL Sangue Adipócito Triacilglicerol Glicose Glicose + Insulina Quilomicron maduro + Glicerol- 3-P + Quilomicron remanescente L P L L P L Triacilglicerol + Acil-CoA Graxo CII VLDL Ácidos Graxos IDL Ácidos Graxos LDL Glicerol

28. Regulação da Síntese de Ácidos Graxos A insulina ativa a biossíntese de ácidos graxos Ciclo das pentoses Glicose  Glicose-6-P-DH Insulina  GK PFK-1 Enzima málica  síntese enzimática induzível por insulina + PK Malato Piruvato Ácidos Graxos Insulina Matriz mitocondrial Piruvato  Sintase dos ácidos graxos + + Piruvato desidrogenase Piruvato carboxilase Acetil-CoA Oxaloacetato Acetil-CoA Oxaloacetato  Citrato liase Citrato Citrato

29. Regulação do Metabolismo dos TAG Regulação da biossíntese de ácidos graxos Glicose + Insulina Citrato Fosfatase + Acetil-CoA  síntese enzimática induzível por insulina Acetil-CoA carboxilase Acetil-CoA carboxilase P Malonil-CoA PKA - Palmitato Glucagon Adrenalina + Palmitoil-CoA

30. Regulação do Metabolismo de TAG H2C - OH OH- CH HC - O O - P - O- O- Insulina Glicerol-3-P + Acil-CoA sintetase Glicerol-3-P Aciltransferase R1- COOH R1- CO-SCoA R2- COO-SCoA R2- COOH Aciltransferase Acil-CoA sintetase H2C - - CH H2C - O - CO - R1 R2 - CO - O O O - P - O- O- Ácido Fosfatídico

31. Diversos hormônios regulam a lipólise e lipogênese no tecido adiposo

32. Regulação do Metabolismo de TAG  Diabete Não Tratado [glucagon] [insulina] Metabolismo de quilomícron e VLDL Hiperlipoproteinemia

33. Regulação do Metabolismo de TAG  Consumo de Etanol [NADH] [NAD] (CH3-CH2-OH + NAD CH3-CHO + NADH + H+) Ciclo de Krebs (oxaloacetato + NADH malato + NAD) b-oxidação Síntese da TAG e acúmulo de TAG Fígado Gordo