1 / 25

Az emlőrák molekuláris genetikai osztályozása II.

Az emlőrák molekuláris genetikai osztályozása II. Kulka Janina Semmelweis Egyetem II.sz. Patológiai Intézet. A ma már klasszikusnak számító Perou által leírt osztályozás További alcsoportok azonosítása Felvetődő problémák és kérdések Interobserver egyezés mértéke

asher-mcgee
Download Presentation

Az emlőrák molekuláris genetikai osztályozása II.

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Az emlőrák molekuláris genetikai osztályozása II. Kulka Janina Semmelweis Egyetem II.sz. Patológiai Intézet

  2. A ma már klasszikusnak számító Perou által leírt osztályozás • További alcsoportok azonosítása • Felvetődő problémák és kérdések • Interobserver egyezés mértéke • A molekuláris alap típusok „klinikai” heterogenitása • Komplex elemzések eredményeként teljesen más felosztások születnek • A komplex elemzések feltárják a molekuláris mechanizmusokat

  3. A génexpressziós mintázat alapján meghatározott csoportok Luminal A Luminal B Her2 Basal-like Normal breast-like Perou CM et al Nature406: 747-752, 2000 Sorlie T et al Proc Natl Acad Sci U S A 100:8418-8423, 2003

  4. BMC Genomics 2006;7(1):96

  5. „Claudin-low” szubtípus (Herschkowitz), további vizsgálatokkal a tripla negatív emlőcarcinomák egy csoportja (Hennessy) Saját beteganyagunkban is azonosítani tudtuk: Hershkowitz, Genome Biol. 2007 Hennessy, Cancer Res. 2009 Szasz and Kulka, ASCO Breast 2009

  6. J Natl Cancer Inst 2011;103:662–673

  7. Conclusions „Assignment of molecular subtype classes of breast cancer based on the analysis of dendrograms obtained with hierarchical cluster analysis is subjective and shows modest interobserver reproducibility. For the development of a molecular taxonomy, objective definitions for each molecular subtype and standardized methods for their identification are required.”

  8. Szász, Kulka. Cancer Sci 2011; 102: 2248–2254. Kék: alacsony Zöld: magas expr. IHC, 387 beteg MOLEKULÁRIS ALTÍPUSOK ÉS KLINIKAI TÍPUS Prat A and Perou CM M O L E C U L A R O N C O L O G Y 5 ( 2 0 1 1 ) 5 - 2 3

  9. PAM50 A PAM50 teszt 50 classifier gént és 5 kontroll gént tartalmaz, NanoString platformon működik. A daganatokat négy, a prognózis szempontjából releváns molekuláris alcsoportba sorolja: luminal A, luminal B, HER2-enriched, és basal-like. (ER,PR, Ki67, Her2, EGFR, CK5/6) * * * * * * * * * Clin Cancer Res; 1–8. 2012 AACR. A 50-Gene Intrinsic Subtype Classifier for Prognosis andPrediction of Benefit from Adjuvant Tamoxifen. Stephen K. Chia et al.

  10. Doktori értekezés 2012 Dr. Szász A. Marcell MKOT 2012 Kulka J. LumA vs LumB prolif

  11. Figure 1. Classification of breast cancer subtypes according to IHC marker profile. ER,PR,Her2,EGFR,CK5/6 alapján 10159 beteg adatai Blows FM, Driver KE, Schmidt MK, Broeks A, et al. (2010) Subtyping of Breast Cancer by Immunohistochemistry to Investigate a Relationship between Subtype and Short and Long Term Survival: A Collaborative Analysis of Data for 10,159 Cases from 12 Studies. PLoS Med 7(5): e1000279. doi:10.1371/journal.pmed.1000279 http://www.plosmedicine.org/article/info:doi/10.1371/journal.pmed.1000279

  12. 2802–2807 | PNAS | February 21, 2012 | vol. 109 | no. 8 www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1108781108 Pathway recognition algorithm using data integration on genomic models (PARADIGM) analyses based on mRNA expression and copy number alterations (CNAs) of the MicroMetastases Project (MicMa) cohort identified the existence of five different clusters

  13. NATURE | VOL 486 | 21 JUNE 2012

  14. Integrative cluster1: 17q23/20q cis-acting LuminalisB IR • Integrative cluster2: ER+, 11q13/14 cis-acting; 11q13/14 amplicon HR • Integrative cluster3: alacsony genom instabilitás, LuminalisA (főleg tubularis és lobularis cc-k) LR • Integrative cluster4: ER+, ER-, kópiaszám változás nincs LR • Integrative cluster5: Her2 enriched, ER-, ER+ HR • Integrative cluster6: 8p12 cis-acting, Luminalis IR • Integrative cluster7: 16q+ vagy 16q vesztés, 8q amplifikáció, LuminalisA LR • Integrative cluster8: 1q+, 16q vesztés, LuminalisA LR • Integrative cluster9: 8q cis-acting/20q amplifikált, Kevert IR • Integrative cluster10: 5-/8q+/10p+/12p+ cis-acting, kifejezett genom instabilitás, Basalis IR

  15. (példák) • IntClust4 (stabil kópiaszám) low risk csoport • Immun- és inflammatorikus mintázat: antigén prezentáció, cytotoxikus T sejt mediálta apoptosis. Heterozygota deléciók a TCR (TRG és TRA) locusokon. Kifejezett intenzitású lymphoid sejtes infiltráció jellemző. • IntClust10 (5q deléció) intermedier risk csoport • trans-regulált csoport.TTK upreguláció (AURKB-t befolyásoló kettős protein kináz)

  16. LUMINALIS A TP53 TP53 mut (12%), MDM2 szerzés(14%) PIK3CA/PTEN PIK3CA mut (49%), PTEN mut/vesztés (13%) INPP4B vesztés (9%) RB1 CyclinD1 ampl (29%), CDK4 szerzés (14%), CDK2C alacsony expr, RB1 fokozott expr Kópiaszám többnyire diploid; 1q,8q,8p11 szerzés, 8p, 16q vesztés 11q13.3 ampl (24%) DNS mutációk PIK3CA (49%), TP53 (12%), GATA3 (14%), MAP3K1 (14%) DNS metiláció - LUMINALIS B TP53 TP53 mut (32%), MDM2 szerzés (31%) PIK3CA/PTEN PIK3CA mut (32%), PTEN mut/vesztés (24%) INPP4B vesztés (16%) RB1 CyclinD1 ampl (58%), CDK4 szerzés (25%) Kópiaszám Többnyire aneuploid, sok eset fokális amplifikációkkal 1q,8q,8p11 szerzés 8p,16q vesztés 11q13.3 ampl (51%) 8p11.23 ampl (28%) DNS mutációk TP53 (32%), PIK3CA (32%), MAP3K1 (5%) DNS metiláció hypermetilált alcsoport BASAL-LIKE TP53 TP53mut (84%) MDM2 szerzés (14%) PIK3CA/PTEN PIK3CA mut (7%), PTEN mut/vesztés (35%) INPP4B vesztés (30%) RB1 RB1 mut/vesztés (20%), Cyclin E1amp (9%) CDKN2A fokozott expr, RB1 alacsony expr, Basalis, proliferáló Kópiaszám Többnyire aneuploid, fokozott genom instabilitás 1q,10p szerzés, 8p,5q vesztés, MYC fokális szerzés (40%) DNS mutáció TP53 (84%), PIK3CA (7%) DNS metiláció hypometilált HER2E TP53 TP53mut (75%) MDM2 szerzés (30%) PIK3CA/PTEN PIK3CA mut (42%), PTEN mut/vesztés (19%) INPP4B vesztés (30%) RB1 CyclinD1 ampl (38%), CDK4 szerzés (24%) Kópiaszám Többnyire aneuploid, fokozott genom instabilitás 1q,8q szerzés, 8p vesztés, ERBB2 ampl (71%) DNS mutációk TP53 (75%), PIK3CA (42%), PIK3R1 (8%) DNS metiláció -

  17. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. The Cancer Genome Atlas Network* 91 intézmény közös publikációja. Levelező szerző: CM Perou

  18. The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 10 October 2011

  19. Heart heartjnl-2011-300742Published Online First: 29 November 2011

  20. Madaras L, Szász M és mtsaik Magyar Onkológia 56:75–78, 2012

  21. Dinamikus klasszifikáció: • a betegség többlépcsős • megközelítése • szint: a daganat és a beteg jellemzői • szint: részletes genomikai és transzlációs elemzés, molekuláris altípus meghatározás, megfelelő teszt kiválasztása, tumor-specifikus szérum-markerek • szint: intratumorális heterogenitás meghatározása, terápia rezisztenciát jelző klónok azonosítása, MRD-t jelző markerek) • szint: az információk integrálása, diagnózis, prognózis, terápia predikció, mikrometasztázis markerek, betegkövetés során alkalmazandó markerek The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 10 October 2011

  22. The blind men and an elephant by John Godfrey Saxe (1816-1887) „And so these men of HindustanDisputed loud and long,Each in his own opinionExceeding stiff and strong,Though each was partly in the rightAnd all were in the wrong.” KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMET

More Related