U Č INKI OBSEVANJA NA Ž IV Č EVJE Taphoorn M.J.B., Bromberg J.E.C.

UČINKI OBSEVANJA NA ŽIVČEVJETaphoorn M.J.B., Bromberg J.E.C. Gorazd Bernard Stokin

MEHANIZMI NASTANKA POOBSEVALNIH POŠKODB ŽIVČEVJA obsevanje: poškodba DNK, moteno delovanje celic, celično smrt M=celice občutljive S=celice neobčutljive nevroni: ni mitoze (izjeme), radio-rezistentni glija, endotelij: mitoza, radio-občutljive celice kronologija nastanka post-terapevtske poškodbe živčevja: vnetje in aktivacija endotelija (TNF, IL, ICAM), okvara hematoencefalne bariere (ICAM), prehodna demielinizacija, edem, nekroza, izguba glije, izguba zarodnih celic, demielinizacija (hipotezi: glija proti endoteliju)

DEJAVNIKI TVEGANJA ZA POOBSEVALNE POŠKODBE ŽIVČEVJA bolnik: - genetska zasnova ? - > 60 let - bolezni bele možganovine npr. MS - dejavniki tveganja za možgansko-žilne bolezni npr. arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen, itd. metoda: - celokupna doza obsevanja (5% po 5000 cGy = radionekroza) - frakcijska doza obsevanja (200 cGy tveganje upada umskih sposobnosti) - volumen obsevanega področja (celi možgani 3-4x večje tveganje nastanka zakasnele encefalopatije ) - dodatna zdravljenja (npr. kemoterapija)

DIAGNOSTIČNA OBRAVNAVA POOBSEVALNIH POŠKODB ŽIVČEVJA težavna diagnostična obravnava: 1) dolg časovni interval med radioterapijo in pričetkom nevroloških simptomov 2) poobsevalne poškodbe živčevja so lahko podobne metastazam ali pa paraneoplastičnem dogajanju diagnoza poobsevalne poškodbe živčevja = izključiti druge morebitne vzroke DD - fokalna poobsevalna nekroza, recidiv tumorja, metastaza, absces - poobsevalna encefalopatija, metastaze leptomening, metabolna encefalopatija, paraneoplastična encefalopatija - poobsevalna mielopatija, metastaze/epiduralno, leptomeninge, intramedularno (bolečina) sum na poobsevalno poškodbo živčevja = vsak nevrološki simptom po radioterapiji

RAZVRSTITEV POOBSEVALNIH POŠKODB ŽIVČEVJA DIREKTNE POOBSEVALNE POŠKODBE ŽIVČEVJA CENTRALNO ŽIVČEVJE poobsevalna encefalopatija: akutna, zgodnja ali pozna zakasnela fokalna poobsevalna nekroza (radionekroza) mineralizirajoča angiopatija poobsevalna mielopatija: akutna, zgodnja ali pozna zakasnela PERIFERNO ŽIVČEVJE poobsevalne nevropatije možganskih živcev poobsevalne pleksopatije INDIREKTNE POOBSEVALNE POŠKODBE ŽIVČEVJA poškodbe ožilja poškodbe endokrinega sistema sekundarni tumorji

AKUTNA POOBSEVALNA ENCEFALOPATIJA nekaj ur - 2 tedna od pričetka radioterapije (visoko-frakcijske doze, velika področja možganovine, povišan znotrajmožganski tlak) vzrok: vazogeni edem (poškodba hematoencefalne bariere) klinična slika: glavobol, bruhanje, zaspanost, poslabšanje nevroloških izpadov zdravljenje: kortikosteroidi

ZGODNJA ZAKASNELA POOBSEVALNA ENCEFALOPATIJA 1 – 6 mesecev po radioterapiji (po 1 letu izzveni) vzrok: prehodna demielinizacija klinična slika: prehodni upad umskih sposobnosti (pozornost, kratkotrajni spomin), omotica, poslabšanje nevroloških izpadov CT/MRI: povečano (in novo) barvanje s kontrastom, edem DD z zgodnjim napredovanjem tumorja zdravljenje: kortikosteroidi

POZNA ZAKASNELA POOBSEVALNA ENCEFALOPATIJA mesece - leta po radioterapiji (morda visoko-frakcijske doze, velika področja možganovine), 92/748 upad umskih sposobnosti, 1.9-5.1% tveganje po obsevanju celotne možganovine zaradi metastaz, 33% tveganje po obsevanju primarnih limfomov centralnega živčevja vzrok: 1) izguba aksonov in mielina s fokalno nekrozo bele možganovine 2) spongioza bele možganovine, vakuole odrivajo aksone in mielin klinična slika: napredujoča upočasnjenost razmišljanja, motnje pozornosti in spomina, upad umskih sposobnosti, demenca, apatija, občasno ataksija hoje, znaki piramidne/ekstrapiramidne okvare CT/MRI: razširjeni ventrikli > atrofija možganovine, levkopatija zdravljenje: shunting v primeru hidrocefalusa, hiperbarični kisik, kognitivna rehabilitacija

FOKALNA POOBSEVALNA NEKROZA(RADIONEKROZA) nekaj mesecev - let po radioterapiji (visoko-frakcijske doze, velika področja možganovine), 5-15% tveganje po obsevanju celotne možganovine z 6000 cGy v 30 frakcijah, manjše tveganje pri obsevanjih manjših področij z 1.8-2 Gy frakcijami vzrok: fokalna nekroza bele možganovine, hialinizacija/zadebeljenost sten ožilja s fibrinoidno nekrozo, zožitvami, proliferacijo endotelija, trombozo, krvavitvami klinična slika: žariščni znaki, povišan intrakranialni tlak CT/MRI: lezija, ki se pobarva s kontrastom, perifokalni edem DD recidiv tumorja (SPECT, MRS) zdravljenje: po potrebi kirurško zdravljenje

MINERALIZIRAJOČA ANGIOPATIJA otroci (ALL) vzrok: predvsem siva možganovina (bazalni gangliji, subkortikalna področja), odlaganje kalcija v majhnih žilah, ki so lahko neprehodne, stene so mineralizirane in nekrotične

AKUTNA IN ZGODNJA ZAKASNELA POOBSEVALNA MIELOPATIJA AKUTNA POOBSEVALNA MIELOPATIJA manj pogosta, obstoj vprašljiv ZGODNJA ZAKASNELA POOBSEVALNA MIELOPATIJA pogosta vzrok: prehodna demielinizacija posteriornih snopičev hrbtenjače klinična slika: Lhermitte-ov znak (tudi po cisplatinu) MRI: prehodna hiperintenzivnost na T2 zdravljenje: kortikosteroidi

POZNA ZAKASNELA POOBSEVALNA MIELOPATIJA mesece - leta po radioterapiji, nepopravljiva/neozdravljiva, napredujoča vzrok: 1) izguba aksonov in mielina s fokalno nekrozo bele možganovine 2) spongioza bele možganovine, vakuole odrivajo aksone in mielin DD paraneoplastična mielopatija klinična slika: napredujoča neboleča izguba moči, občutka in avtonomnih funkcij, s časom nastopi spastična paraplegija MRI: zadebeljenost hrbtenjače, ki se lahko obarva po kontrastu (DD intramedularni tumor), kasneje atrofija hrbtenjače atipične klinične slike: krvavitve hrbtenjače, sindromi spodnjega motoričnega nevrona (lezije conusa ali caude)

POOBSEVALNE NEVROPATIJE MOŽGANSKIH ŽIVCEV pozne zakasnele poobsevalne spremembe vzrok: fibroza vezivnega tkiva okoli živčnega nitja, sledi: 1) zožitev nitja in poškodba tako endotelija kot Schwannovih celic, 2) kompresija in ishemija nitja klinična slika: prehodna anomija, ageuzija, hipoakuzija (sterilni otitis), optična nevropatija (neboleča), hripavost (povratno nitje vagusa), dizartrija in disfagija (obojestranska poškodba hipoglosusa), Hornerjev sindrom

POOBSEVALNE PLEKSOPATIJE obsevanje prsi/pljuč ali trebušne votline … klinična slika: ZGODNJE ZAKASNELE PLEKSOPATIJE med ali mesece po radioterapiji boleče parestezije v sklopu brahialnega pleksitisa (kot idiopatski), pleksitis je ozdravljiv in radioterapijo ni prekiniti zaradi pleksitisa POZNE ZAKASNELE PLEKSOPATIJE najmanj leto dni po radioterapiji izguba moči in parestezije, ki so neboleče, inkontinenca, erektilna disfunkcija, prizadetost pleteža ni napredujoče narave DD infiltracija pleteža, kompresija pleteža (EMG miokimija le v primeru post-radioterapevtske pleksopatije) zdravljenje: kortikosteroidi

POOBSEVALNE POŠKODBE OŽILJA zakasnele poobsevalne spremembe ožilja, tveganje za možgansko kap 10 let po radioterapiji = 10x večje kot pri ostalih vzrok: sprektrum žilnih sprememb – poškodba endotelija, manjših žil, pospešena ateroskleroza (karotidi), patološka angiogeneza, moyamoya, infarkti klinična slika: možganska kap

POOBSEVALNE POŠKODBE ENDOKRINEGA SISTEMA npr. po radioterapiji hipofize klinična slika: GH najbolj, TSH najmanj občutljiv zmanjšan libido, impotenca, utrujenost, občutek mrazenja, motnje umskih sposobnosti, med otroci upočasnjen fizični razvoj zdravljenje: simptomatsko

POOBSEVALNI SEKUNDARNI TUMORJI radioterapija (že 10 Gy) = večje tveganje (2.6-22%) za razvoj sekundarnih tumorjev (vznik npr. meningeomov ugotovljen 2-62 let po radioterapiji) vzrok: pogosto multipli sekundarni tumorji, pogosto maligni klinična slika: centralno živčevje: 70% meningeom, 10% gliom, 10% sarkom periferno živčevje: sarkom kriteriji: 1) interval najmanj 10 let med radioterapijo in vznikom sekundarnega tumorja, 2) vznik tumorja v obsevanem področju, 3) histološko drugačne značilnosti tumorja v primerjavi s prvim zdravljenje: kirurgija, radioterapija ?, kemoterapija ?

HVALA ZA POZORNOST

U Č INKI OBSEVANJA NA Ž IV Č EVJE Taphoorn M.J.B., Bromberg J.E.C.