MEZOTELYOMA

1. MEZOTELYOMA DR. SEVİLAY BİRER

2. Tanım  Malign mezotelyoma plevra (%90), periton (%6-10) ve perikardı döşeyen mezotel hücre örtüsünün ( mezotelyum) primer tümörüdür. Nadir olarak testisde tunika vagina lisden de gelisebilmektedir.

3. Plevranın primer tümörleri; ortaya çıkış, klinik seyir, histopatolojik ve prognostik özelliklere göre ‘’ mezotelyoma ‘’ genel başlığı altında iki ana gruba ayrılarak sınıflandırılır. *Malign mezotelyoma *Fibröz mezotelyoma ( soliter fibröz mezotelyoma) Fibröz mezotelyoma, Tüm mezotelyoma olgularının yaklaşık % 10’undan , Difüz Malign Mezotelyoma (DMM) olarak adlandırılan malign mezotelyoma ise olguların büyük kısmından sorumludur.

4. ‘’ Fibröz mezotelyoma’’ veya ‘’plevranın benign soliter fibröz tümörü’’ olarak tanımlanan tümör plevrada lokal başlayıp gelişir, yavaş seyirlidir. Malign mezotelyoma, aynı anda birkaç yerden başlayıp gelişmesi ve komşuluk yoluyla çepeçevre yayılması nedeniyle diffüz malign mezotelyoma (DMM) olarak adlandırılır. Klinik olarak agresif ve fatal seyirli bir tümördür.

5. Difüz Malign Mezotelyoma DMM, etiyolojisinde en önemli neden olan asbest veya erionit tip mineral lif temasının esas olarak inhalasyon şeklinde olması nedeniyle en sık plevra, daha az oranda periton ve perikard mezotelyumundan gelişir. .

6. Etiyoloji Bugün için DMM etiyolojisinde bilinen iki önemli neden , her ikisi de mineral lif olan , asbest veya erionit ile temastır. DMM tanısı almış olguların , serilere göre değişmekle birlikte, % 70-90’ında asbest teması olduğu bildirilmektedir. , *Asbest, *Erionit, *SV 40 virüsü infeksiyonu, *Radyasyon, * Plevral skarlar, *Spontan tümör gelişimi,

7. Asbest lifleri. Tarayıcı elektron mikroskobunda (SEM) elde edilmiş görüntü Asbest lifsi yapıda doğal fibröz bir silikattır. İki ana gruba ayrılır. 1. Düz (amphibol) asbestcrocidolite (mavi asbest), amosite (kahverengi asbest), tremolite,  anthophyllite ve  actinolite • 2. Eğri lifli (serpentine) =Beyaz asbest chrysotile

8. Amfibol asbest lifleri, serpentine grubunda yer alan krizolit tip asbest liflerine göre daha uzun, daha sert ve biyolojik yıkıma daha dayanıklıdır. Karsinojeniteyi sağlayan kimyasal yapıdan çok fiziksel yapı olarak düşünülmektedir; boy: en oranı 3:1’den fazla olan liflerin karsinojenik olduğu gösterilmiştir. Beyaz asbest(serpentine)endüstride kullanılan asbest türü olup, diğer asbest türlerinin çıkarılması ve kullanılması yasaklanmıştır. MPM ile en çok ilişkili olan asbest türü "amphibole" grubu yani "crocidolite" asbesttir.

9. Erionit lifleri, asbest liflerine göre çok daha güçlü karsinojendir. Bu mineral Nevşehir-Ürgüp civarındaki köylerde ( Tuzköy, Karain ve Sarıhıdır) evlerin duvarlarında kullanılan taşların yapısında ( akkuşak taşı) ve kiler olarak kullanılan mağaraların duvarlarında bulunmuştur. Bazı DMM olgu serilerinde , çok iyi değerlendirme ve analizlere rağmen, mineral lif teması olmayan olgu oranının %30’a ulaşması, DMM etiyolojisinde başka nedenlerin de etkin olabileceğini göstermektedir. Bu konuda yapılan çalışmalarda ulaşılan en ciddi bilgi ‘’ Simian virüs-40’’ ile DMM ilişkisidir. Radyoterapinin daha düşük oranda mezotelyomaya neden olduğuna dair bulgular yayınlanmıştır. Sigara içimi tek başına hastalığa neden olmamakta, ancak sigara ile asbest ya da erionit maruziyeti sinerjik etki göstermektedir.

10. Epidemiyoloji Mezotelyoma, ilk kez 1924 yılında, plevranın primer tümörü olarak 33 yaşında bir tekstil işçisinde tanımlanmıştır. Etiyolojisindeki asbest ile olan ilişkisi ise, ilk kez 1960 yılında kurulmuştur ( Wagner ve arkadaşları tarafından). DMM, normal populasyon için oldukça ender olarak beklenen bir tümördür. ; görülme sıklığı, bir yıl için , milyonda bir ile 2,2 arasında bildirilmektedir. DMM’nın tüm dünya için belirlenen ortalama yıllık mezotelyoma insidans hızı erkekler için 1,3/100 000 kişi-yıl, kadınlar için ,2/100 000 kişi-yıl olarak bildirilmiştir. Erkeklerde yüksek olması mesleki ilişki nedeniyledir.

11. DMM , asbest ile ilk temastan ortalama 30-40 yıl sonra geliştiği ve kullanımının yasaklanması 1980’li yılları bulduğu için , yasaklanmasından bu yana gelişmiş ülkelerde en yüksek olgu sayıları yaşadığımız yıllarda oluşmaktadır. Ükemiz geneli için insidansı bilmiyoruz, ancak DSÖ tarafından kabul gören İzmir Kanser Kayıt Merkezi (KIDEM)’nin belirlemelerine göre Ege Bölgemizde ortalama yıllık mezotelyoma insidans hızı erkekler için 0,7/100 000, kadınlar için 0,3/100 000 kişi-yıldır.

12. İnsanlar asbesti, iş ortamında veya çevresel yolla soluyabilir. Az da olsa, asbest işçisinin giysisine takılmış olan tozu evdeki yakınları olarak soluyabilmektedir. Asbestin lifsi yapısı asbeste ısı ve strese yüksek dayanıklılık gücü verir. Bu nedenle asbest, birçok sanayi kolunda yaygın olarak kullanılabilmektedir. Örneğin fren balata sistemleri, ısı izolasyon ve yalıtım materyalleri üreten iş kollarında ve gemi sanayisinde asbest kullanıldığı bilinmektedir. Ticari değeri olan asbest tipleri amosite, crocidolite ve chrysolite’dir. Asbest doğal bir fibröz silikat olduğundan yeryüzünün birçok yerinde toprak örtüsünde birikimler halinde bulunur. İçinde asbest bulunan beyaz toprak, "Ak toprak", "Gök toprak", "Ceren toprağı" "Çelpek" olarak da adlandırılır. Bizim kırsal bölgemizin insanları bu toprağı, ısı ve su yalıtımı amacıyla evlerin çatısında örtü, duvarlarında sıva-badana amacıyla yaygın olarak kullanmıştır. Yani, batı dünyasının mesleksel hastalığı, bizim çevresel hastalığımızdır. İç Anadolu köylerinde bu amaçla kullanılan toprağın çoğunun içinde hiçbir endüstriyel değeri olmayan tremolite asbest bulunmaktadır.

13. Kırsal kesimde evlerin badana ve sıvasında kullanılan ve “beyaz toprak” olarak bilinen asbest,

14. Türkiye’de temasın en yoğun olduğu bilinen kırsal alanları kapsayan iller; Eskişehir, Kütahya,Bilacik, Yozgat, Sivas, Diyarbakır’dır. Çevresel teması kesin olan köylülerden oluşan bir kohortta, ortalama yıllık mezotelyoma insidansı hızı erkekler için 114,8/100 000, kadınlar için 159,8/100 000 kişi-yıl olarak belirlenmiştir. Asbest nedenli DMM olgularında hastalık ilk asbest temasından 35-40 yıl sonra ortaya çıkar ( latent süre), bu süre nadiren 20 yıldır. Endüstrileşmiş ülkelerden gelen DMM olgu serilerinde erkek/kadın oranının 10/1—3/1 arasında olduğu bildirilmektedir. Buna karşın, kırsal alanda erkek/kadın oranı 1 civarındadır.

15. Patogenez Asbest lifleri inhale edildikten sonra aerodinamik yapıları nedeniyle bronşiyal alanda kolayca ilerleyerek akciğerin periferik bölgelerine ulaşabilir, buralarda interstisyel alana girerek , visseral plevraya ulaşabilirler. Visseral plevradan komşuluk yoluyla paryetal plevraya lifler erişebilir. Ayrıca lenfatik dolaşıma katılan lifler de paryetal plevraya ulaşabilir. Lifler bulundukları yerlerde makrofaj nitelikli hücrelerce fagosite edilmeye çalışılırlar, ancak fiziksel yapıları nedeniyle fagositoz tam olarak mümkün olmadığı gibi, fagositoz sonrası seyir makrofaj aleyhine döner. Asbest nedeniyle ortama enzimler, sitokinler ve superoksit radikalleri çıkar; sonuçta DNA hasarı ile hem mutajenik hem de fibrojenik aktiviteyi başlatabilirler. Yine lifler fiziksel temasları ile hücresel hasar, artmış tamir aktivitesi ve lokal inflamasyonla ‘’scarring’’e veya ‘’carsinogenesis’’e neden olabilirler.

16. Mekanizma Asbest Asbest inhalasyon 30 yıl Mukosilier aktivite Makrofaj ve dokuya penetrasyon Serbest oksijen radikaller Aşırı oluşumu Sitotoksitite Akciğer 1/3 alt visseral plevraya yakın bölgede asbets fiberleri birikir DNA hasarı, mutasyon, karsinogenez Fibroz skar, mezotelial hücreler malign differansiasyon • Antman, Karen H. Et al. Epidemiology and Cytogenetics of Malignant Mesotelioma. Dana – Farber Cancer Institute, Harward Medical School. March 30,1992

17. Patoloji DMM’da tümör patolojik olarak paryetal plevradan orjin alan küçük mikroskobik nodüller şeklinde, genellikle tek taraflı ve hemitoraksın alt yarısından başlar. Tümörün genellikle aynı anda birkaç yerden başlayarak büyüdüğü düşünülmektedir. Tümör büyürken plevral boşluğa doğru uzantılar-tubuler/papiller yapılar oluşturarak gelişir. Bu yapılardan yoğun bir şekilde malign hücreler soyularak dökülür, yer çekimi etkisiyle bu hücre kümelerinin özellikle diyafragmatikplevral yüzey olmak üzere alt plevral yüzeylerde birikerek ekimi yoluyla yeni tümöral alanlar oluşur. Bir yandan yeni nodüler yapıların oluşumu , bir yandan da bu yapıların büyüyüp birleşmesi ile tümör plevral yüzeyler boyunca çepeçevre yayılarak gelişir. Böylece, olguların çoğunda akciğerleri ve komşu yapıları çepeçevre zırh gibi saran geniş yüzeyli bir tümöral kitle ortaya çıkar.

18. Tanı Konulan Mezotelioma Tipleri Hillerdal G. Malign mesothelioma 1982:review of 4710 published cases. Br J Dis Chest 1983; 77: 321.

19. Klinik Hastaların semptomlarının başlaması ile başvurmaları arasında geçen süre ortalama 5 aydır. Hastaların başvuru anındaki yaşı ortalama 50 yaştır. Başvuru semptomları ve sıklığı. • Semptom % • Dispne 80 • Plöretik göğüs ağrısı 70 • Konstitusyonel 64 (Kilo kaybı Ateş Gece terlemesi Karın ağrısı Omuz ağrısı) • Kuru öksürük 55 • Nadir 5-10 ("Wheezing" Göğüs duvarının şişmesi Göğüs duvarında kitle Metastatik tümöre bağlı Yutma güçlüğü)

20. Fizik muayene bulguları Tümörün yerleşimi olguların %95-97’inde tek taraflı, çoğu olguda (%65) sağ taraftır. Tümörün kendine özgü davranış biçimine bağlı olarak ‘’hareketsiz ya da hareketleri kısıtlanmış bir hemitoraks’’ ve bu tarafta ‘’plevral sıvı/plevral kalınlaşma muayene bulguları ( vibrasyon kaybı, matite, seslerin alınamaması) ‘’ hemen her olguda saptanan bulgulardır. Olguların %40-50’inde ‘’ tek taraflı çökük hemitoraks’’ saptanır.Bu olguların çoğunda da mediastinal plevranın tümöral tutulumu nedeniyle , sıvı olsun olmasın , mediasten ( paradok olarak) yerindedir. Çok miktarda sıvısı olan ve plevral kitlenin büyük ya da yaygın olmadığı olgularda tutulan hemitoraksta genişleme görülebilir (%3-10 arasında)

21. Radyoloji • PAAC grafilerinde , plevral sıvı veya plevral sıvı + plevral kalınlaşma bulgusu alınır. • Sıvının az olduğu veya olmadığı olgularda nodüler veya düzensiz bir plevral kalınlaşma bulgusu gözlenebilir. • Tümör çepeçevre yayılarak mediastinal plevrayıda tuttuğu için mediastinal yüzde düzensizlik ve hemitoraksın çökmesi ya da hemitoraksta komple radyoopak görüntüye karşın mediastenin yerinde olması da DMM ‘yi düşündüren bulgulardır.

22. Radyoloji

26. Toraks BT’de en sık saptanan bulgular; *Nodüler plevral kalınlaşma, *Düzensiz yüzeyli plevral kalınlaşma, *Olguların çoğunda serbest veya ankiste halde plevral sıvı da vardır. Plevral kalınlaşma olmadan yalnızca sıvı görünümü nadirdir, sıvı çoğunlukla orta ve masif miktardadır.

27. BTT bulgularındaki diğer bazı özellikler de tanıyı destekler. Bunlar sırasıyla; 1-Plevradaki tutulumun çepeçevre olması (tüm plevral yüzeylerin tutulması), 2-Mediastinal plevranın tutulumu, 3-Plevradaki kalınlaşmanın 1 cm’den fazla olması, ‘’Çepeçevre plevral tutulum ‘’ ve ‘’ plevranın nodüler tutulumu’’ esas olarak DMM’yi öneren en önemli bulgular ve özelliklerdir.

34. BTT ‘nin diğer avantajları lezyonların dağılımını, yaygınlığını gösterebilmesi, evelemeye fırsat verebilmesi ve doku örneği temini için lezyonlara nasıl ulaşılabileceğini gösterebilmesidir.

35. Manyetik Rezonans Görüntüleme; DMM için BTT kadar oldukça etkin bir yöntemdir. Ayrıca diyafram tutulumu, endotorasik fasya tutulumu, perikard tutulumunu BTT’ye göre daha iyi gösterebilir. Pozitron Emisyon Tomografi; Plevradaki patolojinin malign olduğunun tayininde PET önemlidir. ( DMM , benign asbest plörezisi ayrımında). KT veya cerrahi tedavi sonrası FDG tutulumunda azalma veya yok olma tedaviye cevap ve nüks tayini için iyi bir kriter olabilir.

36. Plevral sıvı laboratuvar bulguları Plevral sıvıda DMM için özgün ve/veya duyarlılığı yüksek parametreler henüz tanımlanamamıştır. Plevral sıvı örneği eksuda niteliğinde olup, yaklaşık %50 olguda sıvı hemorajik görünümdedir. Sıvıda lenfositler oran olarak yüksektir(%50 üstü). Ayrıca, çok önemli bir özellik sıvıda yer yer kümeler halinde toplanmış, mitoz ve atipi kriterleri gösteren mezotelyal hücrelerin kolay görülebilmesidir ( cell ball). Bu hücreler malign plevral tutulum ve işlem sırasında plevral yüzeyde oluşan hücresel soyulma/dökülme ve hızlı mitoz nedeniyledir.

37. Karsinogenesis seyrinde ortaya çıkabilecek bazı maddelerin –tümör belirteçleri- tayin edilebilmesi yakın tarihlerde yoğunluk kazanmıştır. Bu tanımlanan belirteçlerin duyarlılık e özgüllüğünü belirleme çabaları devam etmektedir. En çok çalışılan belirteç carcinoembryonic antigen (CEA) ‘dır. Ayrıca CA-15,3, CA 19,9, CYFRA 21,1, TSA, Hyaluronik asit.

38. Tanı Her malign işlevde olduğu gibi DMM’da tanı sitolojik veya histopatolojik incelemeye dayanır. DMM histopatolojik tanısı için kuşkusuz doku örneklemesine gerek vardır ve histopatolojik tanı doku örneklemesi için kullanılacak invaziv yöntemlerden etkilenir. Doku temininde kullanılan yöntemler: Sitoloji, kapalı plevra iğne biyopsisi ( KPİB), Torakoskopi, Torakotomi. Plevra sıvı örneğinde sitolojik inceleme ile tanı şansı son derece düşüktür ( duyarlılığı %10’un altındadır).

39. KPİB DMM için tanı duyarlılığı serilere göre %7 ile % 71 arasında rapor edilmiş olmakla birlikte, yaygın kanaata göre %40’ın altındadır. Avantajları; Komplikasyon oranının düşüklüğü Hastaneye yatış gerektirmemesi, Tekrar edilebilme kolaylığı, Ekonomik oluşu, Dezavantajları; Alınan örnek küçüklüğü, İşlemin kör yapılması,

40. Torakoskopi DMM tanısında duyarlılığının % 80 civarında olduğu kabul ediliyor. Avantajları; Kolay, çabuk uygulanabilir, nispeten ucuz ve komplikasyon oranı düşük bir tanı yöntemidir. En önemli avantajı da plevral yüzeylerin –patolojik değişikliklerin görülebilmesine imkan vermesidir. DMM için patolojik yapının makroskopik görünümünün karakteristik; birleşme eğilimi gösteren gri-açık sarı-beyaz renkte, parlak, değişik büyüklüklerde nodüllerden oluştuğu belirtilmektedir. Yine bu lezyonların visseral plevra ve akciğer alanlarında gözlenmesi de önemlidir. Bu yöntem ile bu lezyonlardan görerek, yeterli büyüklükte ve çok sayıda doku örneği alınabilir. Ayrıca, tümörün yayımını değerlendirmeye imkan vermesi, yani evrelemedeki etkinliği ve işlem sırasında plöredezise yapılmasına, yani bir tedavi girişimine de imkan vermesidir. Torakoskopi, hastaneye yatırılan hastalarda uygulanır, sıvısı olmayan veya plevral yapışıklıkları çok olan hastalarda kullanılamaz. Torakoskopi serilerinde işlem yerinden tümöral yayılım oranı % 30 civarında bildirilmekte ve hastalara, işlem yerine koruyucu lokal radyoterapi önerilmektedir.

41. Torakotomi DMM histopatolojik tanısı için ısrarla önerilen yöntemdir. Kesin tanı oranının % 90 ila % 100 arasında olduğu bildirilmektedir. Avantajları; Torakotomi sırasında patolojik değişiklikler rahat görülebilir, görülemeyen bölgeler palpe edilebilir, lezyonlu yerlerden çok sayıda ve arzu edilen şekilde doku örneği alınabilir. Tanı değerinin yanısıra evrelemeye de tam olarak imkan verebilmektedir. Dezavantajları; Müdahale yerinden tümörün lokal göğüs duvarı yayılımı oranının yüksek olması, anestezi ve cerrahi işleme bağlı komplikasyon oranının yüksekliği, hastanede kalma süresinin uzunluğu, ekonomik maliyetin fazla olması,

42. Akciğer üzerindeki tümör dokusu

43. Histopatolojik incelemeler • **Klasik boyalar(haemotoxyline-eosin)-ışık mikroskopisi • **histokimyasal boyama ( en sık kullanılan boyalaralcian blue/colloidal iron ve diastase-periodic-acid-Schiff) ve immünhistokimyasal boyama( en sık kullanılan ve yeterli görülen CEA, B72,3 ve Leu M1). • **Elektron mikroskop

44. İmmünohistokimya 1. MPM'de sitokeratin kuvvetli olarak pozitiftir. 2. Vimentin değişik laboratuvarlarda değişik sonuçlar vermektedir. 3. CEA, Leu-M1 ve Ber-EP4 adenokanserlerde tipik olarak pozitiftir. 4. Epitelyal membran antijeni (EMA) ekspresyonu ile birlikte CEA, Leu-M1 ve TAG 72 negatifliği MPM tanısını destekler. 5. Rutin histokimyasal boyalar Pas-D, alsian mavisi ve musikarminin ayırıcı tanıda değeri sınırlıdır. 6. EMA ve p53 malign ve benign mezotel proliferasyonunu ayırmada faydalıdır.

45. Evreleme • DMM ‘nin evrelemesinde uzun süre Butchart’ın sistemi kullanılmıştır. Ancak bu sistemin prognoz ile ilişkisi yeterli değildir. Radyoloji ve invaziv tanıda artan yeni uygulamalar ve elde edilen bilgilerden sonra prognoz ile daha iyi ilişki kurulan UICC (Union Internationale Contre la Cancer) ‘nin TNM sistemi geliştirilmiştir. Artan cerrahi işlemlerin öğrettikleri yeni bilgilerden sonra "International Mesothelioma lnterest Group" (IMIG), yeni bir evreleme sistemi daha teklif etmiştir. Bu sistemin prognoz ile ilişkisi daha iyi olarak kabul edilmektedir.

46. Butchart Evreleme Sistemi Butchart E.G. et al. "Pleuropneumonectomy in the manangement of diffuse malignantmesothelioma of the pleura. Experience with 29 patients. " Thorax 31:15-24, 1976.

47. İMİG

48. N (Lenf nodları) Nx Bölgesel lenf nodları saptanamıyor N0 Bölgesel lenf nodu yok. N1 Aynı taraf bronkopulmoner ya da hiler lenf nodu tutulumu N2 Aynı taraf subkarinal ya da mediastinal lenf nodu ya da aynı taraf internal meme Nodlarının tutulumu N3 Kontralateral mediastinal, internal mem nodları, aynı taraf ya da kontralateral supraklavikuler lenf nodu tutulumu M (Metastaz) MX Uzak metastaz varlığı saptanamıyor. M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz mevcut

49. Evre Evre I Ia T1a N0 M0 Ib T1b N0 M0 Evre II T2 N0 M0 Evre III T3 N0 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Evre IV T4 N0-3 M0-1 T1-4 N3 M0-1 T1-4 N0-3 M1

50. Prognoz; DMM’ın prognozu genel olarak iyi değildir. Geniş olgu serilerinde yaşam süresi 6-17 ay arasında, ortalama 12 ay civarındaveya altında verilmektedir. Sağkalım üzerine olumlu etkisi olan faktörler şunlardır: 1. Epitelyal tip 2. Yaşın < 50 olması 3. Kadın cinsiyet 4. Dispne, kilo kaybı olmaması 5. Trombosit sayısının < 400.000 olması 6. Asbest ve erionit teması öyküsü olmaması (erionit teması köfü prognoza işaret eder). 7. Yüksek performans skoru 8. Erken evrede tanı konması ve tümörün cerrahi olarak tam rezeksiyonu