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艾滋病发病机制 (Immunopathogenesis of AIDS ） 2004.6

艾滋病发病机制 (Immunopathogenesis of AIDS ） 2004.6. CD4 是 HIV-1 主要受体. 特异抗体试验. 分离出 HIV-1(antigens ). CC-chemokines 抑制 HIV 复制. 特征性缺陷. HIV 适应 HLA- 相关选择压力. CCR5 和 CXCR4 是 HIV 主要共受体. 重要试验研究： T 细胞体外长期培养成功 取决于 IL-2 发现和应用 （ 1976 发现）.

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艾滋病发病机制 (Immunopathogenesis of AIDS ） 2004.6

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Presentation Transcript

  1. 艾滋病发病机制 (Immunopathogenesis of AIDS） 2004.6

  2. CD4是HIV-1主要受体 特异抗体试验 分离出 HIV-1(antigens)

  3. CC-chemokines抑制HIV复制 特征性缺陷

  4. HIV适应HLA-相关选择压力 CCR5和CXCR4是HIV主要共受体

  5. 重要试验研究： T 细胞体外长期培养成功 取决于IL-2发现和应用 （1976发现）

  6. 研究抗原特异性T细胞:Tetramer technology 1996

  7. 基本概念 艾滋病：AIDS Acquired immunodeficiency syndrome 顾名思义 ？ AIDS: HIV-associated immunodeficiency syndrome

  8. HIV-1分类： 根据HIV的亲嗜性 Tropism of HIV Molecular tropism: X4 strain: CXCR4 tropic R5 strain: CCR5 tropic X4R5 strain: dual tropic

  9. Cellular tropism (in vitro) M-tropic strain: CCR5 primary T tropic strain: CCR5 、CXCR4 T- tropic strain(TCLA strain): CXCR4 (TCLA: T cell line adapted)

  10. In vitro:

  11. 感染HIV AIDS

  12. 正常的免疫应答 在一定程度上 能够控制 HIV感染

  13. 对HIV的免疫应答： Cellular immune responses： HIV specific CTL: lyse HIV infected cells chemokines MIP-1α,MIP-1β,RANTES NK cell: Neutralizing antibody: recognize domain of HIV-1 envolope

  14. CTL 杀伤功能

  15. 感染猴实验证明：排除CTL, 病毒呈高水平

  16. Ab水平

  17. 但是， 正常的免疫应答不能彻底去除HIV感染

  18. HIV免疫系统 生死搏斗 免疫功能衰竭 AIDS 免疫系统： 敌杀 误杀 自杀 战 场 HIV

  19. AIDS发病机制是什么？? 即机体如何获得免疫缺陷 Virological and immunological standpoint: HIV 免疫应答异常

  20. 据上述观点，讨论以下问题：(PBL) 1. HIV如何逃逸免疫攻击？ 2. 从HIV起始感染到发病过程中，机体获 得了哪些免疫缺陷？其产生的可能机 制是什么？ 3. HIV和免疫系统相互作用的结局如何？

  21. 一、HIV如何逃逸免疫攻击得以生存？ 1. HIV variation 抗体和CTL的选择压力、药物作用 逆转录酶高错误率 高水平复制和长期潜伏感染 造成病毒多样性（viral diversity ) viral sequences may vary between 10%-16% in the plasma of an individual

  22. HIV变异逃逸CTL杀伤： A. single aa mutations in an epitope,at site essential for MHC binding or T cell receptor recognition B. mutation in regions that affect antigen precessing 酶解位点突变，不能被酶处理成为有效抗原肽

  23. 感染猴实验证明，CTL靶表位产生突变

  24. HIV变异逃逸抗体作用

  25. 2. HIV隐藏 感染神经系统：microglial cell,IR低 前病毒潜伏：Resting T cell、DC、 monocyte、seminal cell、astrocytes 3.shedding of decoy antigen 脱落的可溶性抗原与抗体结合， HIV得以逃避攻击 decoy antigen：“诱骗”抗原

  26. 4.downregulation of host MHC molecules Nef 促进MHCI类分子内吞

  27. 5.broad co-receptor usage: CXCR4,CCR5,CCR2,CCR3，CCR8等 6.trigger apoptosis machinery in both infected and uninfected cells 总之：HIV adaptation

  28. 免疫系统如何遭到 毁灭性破坏？ 从免疫细胞分析

  29. HIV感染引起主要免疫细胞数量减少、功能衰竭

  30. 二、 CD4+ T细胞减少及功能障碍产生的机制 1. HIV直接感染、破坏CD4+ T细胞 2. 免疫介导的破坏因素 3. 诱导CD4+ T细胞凋亡机制

  31. HIV直接感染、破坏CD4+ T细胞 • (1) HIV通过受体和共受体感染细胞 • CD4 as HIV recepter • CKR as HIV Corecepter • 受体识别和膜融合过程

  32. Ig like domains

  33. Coreceptor：

  34. Receptor for HIV-I and HIV-2 gp120.

  35. HIV Corecepter: 试验：单独转染CD4的细胞，不能感染HIV. 发现：chemokine recepter CKR 7次跨膜G蛋白偶联受体超家族（GPCRs，G-protein coupled receptors）

  36. Chemokine and Chemokine recepter: 国际命名委员会据结构特征命名(1999) 大多数CK有4个保守半胱氨酸（Cys） 根据前两个Cys的相对位置不同分为: CXC（）: CXCL1-16 CC （）: CCL1-28 C （）: XCL1-2 CX3C（）: CX3CL1 受体有CXCR1-6, CCR1-11，XCR1,CX3CR1

  37. N-terminal domain Three extracellular loops

  38. CCR5: N端结构域是病毒结合的主要部位，其次是胞外区 其配体RANTES、MIP-1等能够阻断嗜MØ病毒的感染; CCR5缺失突变人群对嗜MØ病毒有很强的抵抗性。 （编码区缺失32个碱基，移码突变，翻译提前终止，突变体缺少最后三个跨膜区，无功能性共受体）

  39. CXCR4: N端结构域和第二个胞外环状区，是病毒结合的关键性部位 该区域也是其配体SDF-1的结合区SDF-1可阻断CXCR4依赖性HIV-1病毒对T细胞感染 CCR2、CCR3: 某些HIV-1可利用

  40. 受体识别和膜融合过程 : gp120非共价键结合gp41三聚体 gp120与CD4结合后，构象变化形成共受体的结合位点 gp41的H1螺旋从中央拉出 gp120进一步与趋化因子受体的结合使之与gp41完全脱离，随即H1伸展出来，使N末端的融膜肽到达宿主细胞表面并牢固地插入细胞膜中

  41. Gp120 结构

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