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核苷酸代谢

五年制临床医学. Chapter 8. Metabolism of Nucleotides. 核苷酸代谢. Jianjun Xie, MD & Ph.D. Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical College of Shantou University, Shantou, China. 为什么要学习核苷酸代谢？. 一、疾病. 痛风. （代谢性关节炎）.

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核苷酸代谢

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Presentation Transcript

  1. 五年制临床医学 Chapter 8 Metabolism of Nucleotides 核苷酸代谢 Jianjun Xie, MD & Ph.D Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical College of Shantou University, Shantou, China

  2. 为什么要学习核苷酸代谢？

  3. 一、疾病 痛风 （代谢性关节炎） 一般发作部位为大母趾关节，踝关节，膝关节等。长期痛风患者有发作于手指关节，甚至耳廓含软组织部分的病例。急性痛风发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。

  4. 自毁容貌症 患者在发病时会毁坏自己的容貌,用各种器械把脸弄得狰狞可怕。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。自毁容貌症患者大多死于儿童时代,很少活到20岁以后。

  5. 严重联合免疫缺陷病 多于出生后3个月内开始感染病毒、真菌、原虫和细菌反复发生肺炎慢性腹泻、口腔与皮肤念珠菌感染及中耳炎等。

  6. 二、生活 核酸是营养必需品？ —— 一部曾经轰轰烈烈的闹剧…… 核酸是人体细胞中的关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老”；补充DNA，则细胞生长加快，人体机能就充满活力。 我们所研究出的生命核酸采取更为科学的提取方法，直接从动物脏器中提取。DNA含量高，纯度高，与人体同源性高。加上产品是口服液，更易被人体肠胃所吸收和利用。 ——珍奥核酸 2000年

  7. 世界上曾有38位科学家因研究核酸而获得诺贝尔奖。 世界上曾有38位科学家因研究核酸而获得诺贝尔奖。 • 1998年4月开始建厂，同时其产品被列入“98年国家级火炬计划”，“确定为全国基因工程重大成果转化项目”。 • 在短短两年时间内，“珍奥”获得了“全国第十二届发明展览金奖”，中国保健科技协会“向消费者推荐产品”，卫生部“2000年中老年保健国际学术论坛暨中国保健品国际博览会唯一金奖”，辽宁省政府“医药行业科技进步一等奖。” • 2001年2月底，“卫生部中国保健科技学会”，召开了一个“听证会”，得出“核酸保健品有益于健康”的结论。 • 珍奥核酸声称世界卫生组织呼吁：成年人每天要补充外源核酸1至5克。 难道珍奥核酸真的能够“包治百病，长生不老”?

  8. “核酸营养是个商业大骗局”。 ——2001年1月，方舟子于《新语丝》 人体不需要补充外源核酸，直接服用核酸产品对改善健康并没有帮助。 “所谓核酸食品在营养价值上和米粉没有太大的差别。 ——中国“人类基因组计划”项目负责人杨焕明 2001年3月1日，英国《自然》杂志（国际上最权威的科学杂志之一）刊登了一篇题为《中国的希望与炒作》的社论，评论中国科技界的现状，其中提到了中国的“核酸营养”骗局。文章指出：“那些怀疑DNA是有益食品的批评则被忽视或掩盖。”

  9. 大连医科大学崔秀云教授：核酸是人体细胞中的关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老”。大连医科大学崔秀云教授：核酸是人体细胞中的关键物质，补充外源核酸，就能延年益寿，乃至“长寿不老”。 人包括老年人，孕妇，婴儿都不需要补充核酸或是核甘。首先，人体日常所需的营养物质可分为，而且只分为八大类：蛋白质，糖类，脂类，无机元素，维生素，水，氧和纤维素。纤维素严格地说不是营养物质，因为人体不能消化和吸收纤维素。但是食物中缺少纤维素会导致某些疾病发病率的增高。有些物质是人体日常所需，但是不需要补充，如铜。如果明天有个珍奥铜公司卖给你铜锭当营养品，你吃不吃？如果没有任何外源核甘酸，人体可以自己合成。以嘌呤为例，嘌呤环上的四个氮五个碳是从四个氨基酸(人体从蛋白质中获得)和二氧化碳获得的。 上海生物化学研究所研究员陆长德又退了一步说“核酸不是必需营养，并不一定要补充核酸。但吃核苷、核苷酸比从头合成容易利用，在一定范围内有益无害”。 这位研究员连最基本的医学或生物常识都没有。就算人体不能自己合成核甘，也不必额外补充外源核酸。每天每个人都要进食。我们的食品无非就是动物和植物。每个动植物细胞里都有DNA和RNA。 粗略的估计，每天的食物(湿重)就可提供等重的人体细胞的“外源核甘酸”。人类，无论是谁，不管是穷人或是富人，不管是普通人或是孕妇，只要他(她)食人间烟火就已经有足够的“外源核酸”，再吃核苷、核苷酸只能会有害无益。

  10. 核苷酸是核酸的基本结构单位，人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成，因此核苷酸不属于营养必需物质。核苷酸及其水解产物均可被细胞吸收，但它们的绝大部分在肠粘膜细胞中又被进一步分解。分解产生的戊糖被吸收而参加体内的戊糖代谢，嘌呤和嘧啶则主要被分解而排出体外。因此，实际上由食物来源的嘌呤和嘧啶很少被机体利用。 ——《生物化学》第8版191页（周爱儒主编） 机体可以利用一些小分子化合物合成核酸，所以人体不需要靠外界供给核酸。核酸不属于营养素之列。 ——中等教育统一教材《生物化学》第99页（马如骏主编 ） 世界卫生组织在2000年底发布的《建立世界范围的人类营养需求方案》报告中，列出了人类所需的全部营养物质名称，包括蛋白质、脂肪和碳水化合物、维生素、微量元素等，其中并没有核酸一项。

  11. We will describe … • 核苷酸有哪些重要生理功能？ • 食物中核酸如何消化、吸收？ • 体内核苷酸如何代谢(合成与分解)？ • 核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？ • 核苷酸代谢类似物有何临床作用？

  12. 核酸分为两大类: DNA和RNA • 知识回顾：核酸和核苷酸的基本知识 • 核酸基本组成单位：核苷酸（nucleotide) • 磷酸 • 　核苷酸　 戊糖：核糖，脱氧核糖　 • 　　　　 核苷 嘌呤 腺嘌呤（adenine,A） • 碱基 鸟嘌呤（guanine,G） • 嘧啶 胞嘧啶（cytosine,C) • 胸腺嘧啶（thymine, T) • 尿嘧啶（uracil, U)

  13. Adenine (A) Guanine (G) Base: Purine

  14. Uracil (U) Thymine (T) Cytosine (C) Base: Pyrimidine

  15. Bases/Nucleosides/Nucleotides Base Nucleoside Nucleotide Deoxyadenosine 5’-triphosphate (dATP) Adenine Deoxyadenosine apostrophe

  16. 第一节 核苷酸的生物学功能 Biological Functions of Nucleotides

  17. 胃酸 胰、肠核苷酸酶 核苷 磷酸 食物核蛋白 • 核酸的消化与吸收 蛋白质 核酸 (RNA及DNA) 胰核酸酶 核苷酸 核苷酶 排出，很少被吸收 戊糖代谢 碱基 戊糖

  18. Notes * Nucleotides: AMP, GMP, UMP, CMP, mmol dAMP, dGMP, dCMP, dTMP, mol * Nucleosides: Adenosine, Guanosine, Cytidine, Uridine Deoxyadenosine, Deoxyguanosine, Deoxycytidine, Thymidine * Bases: Adenine, Guanine, Cytosine, Thymine, Uracil

  19. 核苷酸的生物学功用 • 作为核酸合成的原料 最主要功能 • 体内能量的利用形式 ATP----主要形式；GTP----蛋白质合成；UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成 • 参与信号转导、代谢和生理调节 cAMP, cGMP：信号转导第二信使; ADP诱导血小板的聚集，导致血栓形成；腺苷调节冠状动脉血流量等。 • 组成辅酶 NAD，FAD，CoA的组成成分 • 活化中间代谢物 活化中间代谢物的载体：SAM（S腺苷甲硫氨酸，甲基的载体）；UDP葡萄糖（合成糖原、糖蛋白的原料）。 • 参与酶活性的快速调节 变构抑制剂或者变构激活剂 (谷氨酸脱氢酶：ADP/GDP; ATP/GDP)；在酶的磷酸化修饰中提供磷酸基。

  20. NO与细胞信号转导 鸟苷酸环化酶 磷酸二酯酶 血管收缩

  21. 核苷酸代谢图解

  22. 核苷酸的合成代谢 • 从头合成途径 (De novo synthesis pathway) 　是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。 • 补救合成途径 (Salvage synthesis pathway) 利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。

  23. 核苷酸的从头合成概况 5-磷酸核糖 CO2 + Gln PRPP Gln Gly 氨基甲酰磷酸 一碳单位 Gln Asp CO2 乳清酸 Asp 一碳单位 dTMP UMP IMP GMP AMP CTP UTP ATP GTP

  24. 第一节 嘌呤核苷酸代谢 Metabolism of Purine Nucleotides

  25. 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 （一）嘌呤核苷酸的从头合成 • 合成部位 肝、小肠和胸腺的胞液，并不是所有细胞都具有从头合成嘌呤的能力。

  26. 嘌呤碱合成的元素来源 甘氨右中站 谷氮坐两边 左上天冬氨 头顶二氧碳 二八俩叶酸 CO2 甘氨酸 天冬氨酸 甲酰基 （一碳单位） 甲酰基 （一碳单位） 谷氨酰胺 （酰胺基）

  27. 1. 从头合成途径 (1) IMP（次黄嘌呤核苷酸，重要的中间产物）的合成 磷酸核糖焦磷酸 GPAT PRPPK

  28. 第一阶段 6 第二阶段 磷酸戊糖途径

  29. 从头合成途径的特点 • 参与从头合成途径的酶均在胞液中,多以多酶复合体的形式存在。 • 以磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR）为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。 • 在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成。 • 从IMP出发再合成AMP和GMP。 包括3个阶段 A: 合成激活阶段(第1步反应)。 B: 合成咪唑环的阶段(2-- 6步反应)。 C: 合成IMP阶段(7--11步反应)。 AMP和GMP的合成

  30. (PRA)

  31. N10-CHOFH4 N10-CHOFH4

  32. (2) AMP和GMP的生成

  33. 激酶 激酶 AMP ADP ATP ATP ADP ATP ADP 激酶 激酶 GMP GDP GTP ATP ADP ATP ADP

  34. 嘌呤核苷酸从头合成特点 • 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的。而不是分别合成，然后结合，这与嘧啶的合成过程不同。 • 先合成 IMP，再转变成 AMP或GMP。 • PRPP是5-磷酸核糖的活性供体。

  35. 2. 从头合成的调节 • 需要消耗大量的能量，在机体精确的调节之下进行。 • 调节方式：反馈调节和交叉调节。 • 正性调节:指促进嘌呤核苷酸合成的调节（+）；负性调节:是指抑制嘌呤核苷酸合成的调节（--）。 • 正性调节——两个关键酶的促进作用。PRPP合成酶和酰胺转移酶，底物ATP、5’-磷酸核糖和PRPP促进其活性，增加IMP的合成；后端正性调节——由ATP促进GMP合成酶，由GTP促进腺苷酸代琥珀酸合成酶 增加GTP和ATP的合成。 • 负性调节——6个长反馈调节:由AMP，GMP和IMP分别反馈抑制PRPPK和GPAT这两关键酶的活性；2个短反馈调节:由AMP反馈抑制腺苷酸代琥珀酸合成酶，由GMP反馈抑制IMP脱氢酶的活性所进行的反馈抑制来调节嘌呤核苷酸的从头合成。

  36. PRPP 合成酶 酰胺 转移酶 AMP ADP ATP AMPS R-5-P IMP PRPP PRA ATP GTP GMP GDP XMP

  37. AMP AMPS ADP ATP GTP IMP XMP GMP GDP GTP ATP

  38. 调节的意义 • 既满足需要，又不致于浪费。 • 维持ATP与GTP浓度的平衡（交叉调节）。

  39. （二）嘌呤核苷酸的补救合成 • 补救合成：细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程。过程简单，消耗能量少。 • 参与补救合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine -guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶 (adenosine kinase)

  40. 补救合成过程

  41. 补救合成的生理意义 • 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。 • 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。因此，对这些组织器官来说，补救合成途径具有更重要的意义。如果补救合成发生障碍，就会导致疾病，如：Lesch-Nyhan综合征。

  42. Lesch-Nyhan综合征 • 莱施-尼汉综合征，又称雷-尼综合征、自毁容貌综合征。 • Lesch与Nyhan与1964年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男孩发病、智力低下，舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪，强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等 ，多于12岁之前死亡，很少活过20岁。 • 莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病，Seegmiller于1965年证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT) 缺陷致嘌呤代谢异常所致。

  43. 基本生化异常是HGPRT的缺陷，多源于基因的点突变或者缺失。缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致Lesch-Nyhan综合症。 基本生化异常是HGPRT的缺陷，多源于基因的点突变或者缺失。缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致Lesch-Nyhan综合症。 • 神经症状的机制未明确，但患者中枢神经系统多巴胺能神经元几乎完全丧失，推测D1-多巴胺拮抗因子可能与本病的神经系统表现尤其是自残行为有关。 • 这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。现有的医疗技术对此无计可施,而只能寄希望于基因治疗。 • HPRT基因已经克隆，用特异性探针可检出HPRT的突变基因;用大量毛发滤泡检测其酶活性以查出杂合子，用羊水细胞或胎盘绒毛检出患病的男性胎儿上述杂合子的检出和产前诊断，都已可能为本病的有效预防提供了可靠方法。确诊的患病男性胎儿可做选择性流产。

  44. （三）嘌呤核苷酸的相互转变 NADPH+H+ AMP GMP NH3 NH3 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶 NADP+ 腺苷酸代 琥珀酸 IMP XMP

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