第十二章核苷酸代谢

第十二章核苷酸代谢

导学 • 掌握核苷酸的生物学功能，嘌呤碱和嘧啶碱合成的原料及其分解产物。 • 熟悉嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成途径的主要阶段，主要抗代谢物的抑制作用。 • 了解核酸的消化吸收，核苷酸的补救合成途径。第十二章核苷酸代谢

教学内容 第一节概述第二节核苷酸的分解代谢第三节核苷酸的合成代谢第十二章核苷酸代谢

第一节概述 一、核苷酸的功能 • 合成核酸的原料 • 能量物质 • 某些物质合成的活性中间体 • 某些辅酶的组成成分 • 参与代谢调节第十二章核苷酸代谢

二、核酸的消化 消化吸收的场所：小肠第十二章核苷酸代谢

第二节　核苷酸的分解代谢 一、嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸（IMP,AMP,GMP）尿酸主要场所：肝与小肠第十二章核苷酸代谢

正常人血浆尿酸：0.12～0.36mmol/L 代谢异常血中尿酸含量过高痛风症（尿酸盐晶体沉积于关节、软骨组织等导致的疼痛）痛风症第十二章核苷酸代谢

抑制痛风症的治疗机制第十二章核苷酸代谢

二、嘧啶核苷酸的分解代谢 第十二章核苷酸代谢

临床意义 • 当摄入DNA丰富的食物后，或经化疗、放疗的癌症患者，体内DNA分解增强，尿中的β氨基异丁酸排量增多。故检测尿中的β氨基异丁酸含量对监测放射性损伤有一定的临床指导意义。第十二章核苷酸代谢

第三节核苷酸合成代谢 合成途径 1. 从头合成途径部位：肝脏小肠胸腺 2. 补救合成途径部位：脑骨髓第十二章核苷酸代谢

（一）嘌呤核苷酸的从头合成 • 定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。第十二章核苷酸代谢

CO2 甘氨酸天冬氨酸甲炔基（一碳单位）甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基） 2.合成原料 • 嘌呤碱合成的元素来源第十二章核苷酸代谢

O H 嘌呤核苷酸的结构 IMP AMP GMP 第十二章核苷酸代谢

3、过程 （1）PRPP的合成（2）IMP的合成（3）AMP和GMP的生成特点：在PRPP的基础上各原料逐步合成嘌呤核苷酸第十二章核苷酸代谢

（1）PRPP的合成 第十二章核苷酸代谢

（２）IMP的合成 嘌呤环合成原料 PRPP 第十二章核苷酸代谢

（３）AMP和GMP的生成 裂解酶合成酶脱氢酶合成酶第十二章核苷酸代谢

（二）嘌呤核苷酸的补救合成 • 脑和骨髓组织能够利用现成的嘌呤碱和PRPP提供的R-5´-P，在酶的催化下，两者直接结合生成嘌呤核苷酸。第十二章核苷酸代谢

APRT 腺嘌呤 +PRPP AMP + PPi HGPRT 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi HGPRT 鸟嘌呤 + PRPP GMP + PPi 腺苷激酶腺嘌呤核苷 AMP ATP ADP 嘌呤核苷酸补救合成过程第十二章核苷酸代谢

补救合成的生理意义 • 节省能量和一些氨基酸的消耗 • 脑、骨髓等只能进行补救合成 • 酶缺陷——自毁容貌征第十二章核苷酸代谢

次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷——自毁容貌症次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷——自毁容貌症 • 由于基因缺陷而导致HGPRT完全缺失的患儿，表现为自毁容貌症 • 生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇，手指致残，智力低下。第十二章核苷酸代谢

（三）嘌呤核苷酸合成的抗代谢物 抗代谢物：在化学结构上与正常代谢物相似能够竞争性拮抗正常代谢过程的物质机理：与正常代谢物相互竞争性与酶结合，以干扰或抑制核苷酸的正常代谢，进而阻断核酸和蛋白质的生物合成。第十二章核苷酸代谢

抑制嘌呤核苷酸合成的抗代谢物 嘌呤氨基酸类似物叶酸第十二章核苷酸代谢

1.嘌呤类似物 6-巯基嘌呤(6-MP)、8-氮杂鸟嘌呤(, 8-AG)等 6-巯基嘌呤 (6-MP) 次黄嘌呤 (H) 第十二章核苷酸代谢

2. 氨基酸类似物 • 主要有氮杂丝氨酸等 • 化学结构类似于谷氨酰胺，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中提供氨基的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。第十二章核苷酸代谢

3.叶酸类似物 • 主要有氨基喋呤及氨甲喋呤 • 机理：能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH4生成受阻，进而使嘌呤环中C8与C2的一碳单位得不到供应而抑制嘌呤核苷酸的合成。 • 临床上常用MTX治疗白血病等癌瘤第十二章核苷酸代谢

叶酸 氨基蝶呤第十二章核苷酸代谢

二、嘧啶核苷酸的合成 • 从头合成途径 • (de novo synthesis pathway) • 补救合成途径 • (salvage synthesis pathway) 第十二章核苷酸代谢

（一）嘧啶核苷酸的从头合成 1.定义利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 2.合成部位：主要是肝细胞胞液第十二章核苷酸代谢

3.嘧啶合成的元素来源 第十二章核苷酸代谢

4.合成过程 （ 1 ）尿嘧啶核苷酸的合成天冬氨酸谷氨酰胺 CO2 PRPP CTP 嘧啶环 UMP 特点：先合成嘧啶环，再与PRPP作用生成UMP 第十二章核苷酸代谢

尿嘧啶核苷酸 （UMP）氨基甲酰磷酸第十二章核苷酸代谢

（2）UMP转变为CTP 第十二章核苷酸代谢

（二）嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶 +PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi 尿苷激酶尿嘧啶核苷 + ATP UMP +ADP 胸苷激酶胸腺嘧啶核苷 + ATP TMP +ADP 第十二章核苷酸代谢

（二）嘧啶核苷酸的补救合成 • 脱氧胸苷可通过胸苷激酶催化生成dTMP • 胸苷激酶在正常肝组织中活性很低，恶性肿瘤组织中其活性明显升高，并与恶化程度有关。第十二章核苷酸代谢

三、脱氧核苷酸的合成 （一）脱氧核苷二磷酸（dNDP）的合成 • 脱氧核苷酸是在二磷酸核苷（NDP）水平上直接还原，即以氢取代核糖分子Cˊ-2的羟基而成。 • 催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶第十二章核苷酸代谢

dNTP的合成 第十二章核苷酸代谢

（二）脱氧胸苷酸（dTMP）的合成 第十二章核苷酸代谢

（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶核苷酸的抗代谢物有：嘧啶、氨基酸或叶酸类似物三大类第十二章核苷酸代谢

嘧啶类似物主要有5-氟尿嘧啶 胸腺嘧啶(T) 5-氟尿嘧啶(5-FU) 第十二章核苷酸代谢

某些改变了核糖结构的核苷类似物，能抑制CDP还原生成dCDP，是一类重要的抗癌瘤药物。某些改变了核糖结构的核苷类似物，能抑制CDP还原生成dCDP，是一类重要的抗癌瘤药物。第十二章核苷酸代谢

The end 第十二章核苷酸代谢

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