E S Q U I Z O F R E N I A

1. E S Q U I Z O F R E N I A André Luis Ferreira da Silva, Renan Lopes Paulo Rogério D.C. de Aguiar, Giovani Gheno Disciplina de Genética e Evolução Professores: Elizabeth C. Castro e Claudio O.P. Alexandre Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

2. G I O V A N I G H E N O

3. H I S T Ó R I C O

4. A descrição da deterioração das funções cognitivas e de personalidade, bem como delírios de grandeza e paranóia, já existiam no séc. XV a.C. O interesse pelo estudo e tratamento da esquizofrenia ressurgiu no séc. XVIII. H I S T Ó R I C O No início, havia muitas teorias, tais como a teoria da reação social, que sustentava que a esquizofrenia era uma reação saudável a um mundo insano. FFFCMPA

5. H I S T Ó R I C O 1919 - Emil Kraepelin - realiza estudos descrevendo a “Demência Precoce” e a psicose maníaco-depressiva, em que se baseiam as atuais descrições dos sintomas da esquizofrenia. Entretanto, suas observações clínicas eram ainda longitudinais, extensas e meticulosas. FFFCMPA

6. Na mesma época, Eugen Bleuler ressalta o início não invariavelmente precoce da doença e compacta o cisma e a fragmentação funcional da mente no termo “esquizofrenia”(divisão da mente) e considera quatro sintomas fundamentais, os quatro “A’s”: H I S T Ó R I C O Autismo Afeto anormal Ambivalência Associações anormais FFFCMPA

7. C O N C E I T O E I M P L I C A Ç Õ E S

8. A esquizofrenia pode ser definida como uma perturbação psiquiátrica causada por comportamento psicótico ou amplamente desorganizado, além de marcada disfunção social, por pelo menos seis meses, sem associação com outros transtornos. C O N C E I T O E I M P L I C A Ç Õ E S FFFCMPA

9. É um problema de saúde pública. O custo financeiro é calculado em bilhões de dólares por ano. Gastos com cuidados médicos e sociais e com a incapacidade dos pacientes de contribuírem à sociedade. Incalculável é o custo do sofrimento humano do paciente, família e amigos. C O N C E I T O E I M P L I C A Ç Õ E S FFFCMPA

10. O transtorno deixa variados graus de prejuízo residual e os pacientes tem dificuldades em terminar estudos e em manter empregos. Relacionamentos interpessoais negativamente alterados e baixa auto-estima. C O N C E I T O E I M P L I C A Ç Õ E S 10% dos esquizofrênicos cometem suicídio. N FFFCMPA

11. R E N A N L O P E S

12. E P I D E M I O L O G I A 1% da População Mundial Brasil: 30% dos leitos de instituições hospitalares e psiquiátricas (100 mil leitos/dia) 15% de todas as primeiras consultas em ambulatórios de psiquiatria Prevalência: 1% da População Brasileira FFFCMPA

13. E P I D E M I O L O G I A Engloba todas as áreas geográficas e todas as sociedades Incidência e Prevalência: Populações Urbanas versus Populações Rurais Menor poder sócio-econômico Fenômeno da decadência social FFFCMPA

14. E P I D E M I O L O G I A Homens versus Mulheres Estado Sócio-Econômico Negros Estado Civil: Separados ou Divorciados: 3- 4 x FFFCMPA

15. C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A F E N Ó T I P O D A E S Q U I Z O F R E N I A Fenótipo característico: difícil estabelecimento Critérios diagnósticos Critérios atualmente aceitos: American Psychiatry Association (DSM-IV) Novos métodos e nova caracterização fenotípica FFFCMPA

16. C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A F E N Ó T I P O D A E S Q U I Z O F R E N I A Heterogeneidade clínica e genética “É prudente designar a esquizofrenia como uma síndrome clínica e há perspectivas de que exista mais de uma entidade da doença passível de identificação.” FFFCMPA

17. C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A Sintomas Característicos: Positivos e Negativos Sintomas Positivos: * Alucinações * Delírios persecutórios somáticos de grandeza místicos de ciúmes fantásticos * Perturbações da forma e curso do pensamento (incoerência, tangencialidade, desagregação e falta de lógica) * Comportamento desorganizado * Agitação psicomotora * Negligência de cuidados pessoais FFFCMPA

18. C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A Sintomas Negativos: * Pobreza do conteúdo do pensamento e da fala * Embotamento ou rigidez afetiva * Sensação de não conseguir sentir prazer * Isolacionismo * Avolição * Falta de persistência em atividades laborais ou escolares * Déficit de atenção FFFCMPA

19. C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A DIAGNÓSTICO 1. Dois ou mais dos seguintes: delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento amplamente desorganizado ou catatônico e sintomas negativos. 2. Presentes por um período significativo durante 1 mês com alguns sinais do transtorno persistindo por pelo menos 6 meses. 3. Associados com acentuada disfunção social ou ocupacional. 4. A perturbação não é melhor explicada por um Transtorno Esquizoafetivo ou Transtorno do Humor com Características Psicóticas, nem se deve aos efeitos diretos de uma substância ou a uma condição médica geral. FFFCMPA

20. C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A CURSO CLÍNICO Primeiras Manifestações: • Adolescência / Início da idade adulta • Início Precoce • Início Tardio • “Fase Prodrômica”: * Deterioração da higiene e cuidados pessoais * Comportamento incomum * Ataques de raiva FFFCMPA

21. C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A CURSO CLÍNICO • Sensações corporais distorcidas • Fisicamente desajeitados • Sinais neurológicos leves (confusão esquerda/direita, incoordenação) • Despreocupação com higiene pessoal e aparência • Retraimento social e falta de motivação • Afeto inadequado • Perda de interesse ou prazer • Depressão, ansiedade, raiva • Perturbações no padrão de sono e dificuldade de concentração FFFCMPA

22. C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A CURSO CLÍNICO • Transtornos do pensamento e da fala: * Afrouxamento de associações * Associação reverberante * Neologismos * Verbigeração * Ecolalia * Bloqueios de pensamento * Aprosódia * Mutismo (horas/dias) FFFCMPA

23. C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A EVOLUÇÃO Doença crônica marcada por deterioração progressiva ? CURSO HETEROGÊNEO ( ! ) FFFCMPA

24. S U B T I P O S D E E S Q U I Z O F R E N I A Importância Genética Definição Implicações para prognóstico e tratamento DSM-IV: Paranóide, Desorganizado, Catatônico Indiferenciado e Residual FFFCMPA

25. S U B T I P O S D E E S Q U I Z O F R E N I A Tipo Paranóide: * Predomínio de delírios ou alucinações auditivas * Relativa preservação do funcionamento cognitivo e do afeto Tipo Desorganizado: * Afeto inadequado ou embotado * Discurso e comportamento desorganizados Tipo Catatônico: * Acentuada perturbação psicomotora FFFCMPA

26. S U B T I P O S D E E S Q U I Z O F R E N I A FFFCMPA

27. S U B T I P O S D E E S Q U I Z O F R E N I A Tipo Indiferenciado: * Paciente claramente esquizofrênico, mas não pode ser encaixado em um dos outros tipos. Tipo Residual: * Evidências de perturbação esquizofrênica, na ausência de um conjunto completo sintomático para um outro subtipo de esquizofrenia. * Presença de sintomas negativos ou sintomas positivos atenuados. (discurso levemente desorganizado, crenças incomuns...) FFFCMPA

28. Louis Wain (1860-1939) FFFCMPA

29. T R A N S T O R N O E S Q U I Z O F R E N I F O R M E Características idênticas às da esquizofrenia, exceto: a) Duração total da doença: 1-6 meses b) Prejuízo no funcionamento social ou ocupacional pode ou não ocorrer. FFFCMPA

30. P R O G N Ó S T I C O Definição e determinação variáveis Melhor prognóstico: * Início agudo * Idade mais tardia de aparecimento * Eventos precipitadores * Perturbação do humor associada * Breve duração dos sintomas * Formas paranóide e catatônica * Bom funcionamento social e pessoal prévio à doença * Ausência de anormalidades cerebrais estruturais * Funcionamento neurológico normal * Ausência de história familiar de esquizofrenia FFFCMPA

31. PAULO ROGÉRIO AGUIAR

32. NEUROIMAGEM E A HIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTAL O que é a hipótese neurodesenvolvimental? Qual a contribuição das neuroimagens? Principais achados nos estudos de neuroimagem A maioria dos estudos têm demonstrado: * Diminuição do volume total do tecido cerebral. * Aumento do LCR. * Aumento dos ventrículos cerebrais. FFFCMPA

33. NEUROIMAGEM E A HIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTAL FFFCMPA

34. Outros achados:  Parentes próximos de esquizofrênicos têm ventrículos significativamente maiores do que controles correlatos.  Gêmeos monozigóticos discordantes para esquizofrenia foram significativamente concordantes no que se refere ao aumento ventricular observado em TC e RNM.  As anormalidades cerebrais já estavam presentes no início da doença, sem evidências de progressão em estudos de seguimento.  Estudos pós-morte de pacientes com esquizofrenia não mostraram aumento no processo degenerativo . FFFCMPA

35. A união desses achados, com a ausência de gliose no cérebro de esquizofrênicos sugere uma origem neurodesenvolvimental das anormalidades cerebrais. Amígdala Hipocampo Parahipocampo Tálamo Giro temporal superior Metanálise FFFCMPA

36. EVIDÊNCIAS QUE SUSTENTAM A HIPÓTESE: As alterações de volume ventricular já estão presentes em pacientes recém-diagnosticados e até mesmo em pessoas que anos mais tarde viriam a manifestar a doença. O fato de a perda de tecido nervoso não ser progressiva, avaliado por estudos de neuroimagem. A ausência de gliose significativa , o que depõe contra o modelo de doença neurodegenerativa.    FFFCMPA

37. Alterações na citoarquitetura cortical que sugerem uma origem no desenvolvimento do cérebro durante a gestação. Anormalidades neurológicas e comportamentais sutis presentes já na infância, em pacientes que mais tarde viriam a desenvolver esquizofrenia. Os fatores de risco ambientais associados a esquizofrenia são pré ou perinatais. Em modelos experimentais, lesões de lobo frontal ou temporal induzidas na infância só vêm a manifestar-se na idade adulta, o que coincide com o início dos sintomas em esquizofrênicos.     FFFCMPA

38. G I O V A N I G H E N O

39. FATORES NÃO GENÉTICOS NA GÊNESE DA ESQUIZOFRENIA

40. As complicações obstétricas são mais comuns em pacientes esquizofrênicos. Foi relatada uma relação entre o início do transtorno antes dos 22 anos e uma grande prevalência de transtornos obstétricos. F A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O S FFFCMPA

41. Explicações para a hipótese: 1- Os genes que condicionam a vulnerabilidade à esquizofrenia podem também afetar o desenvolvimento inicial do embrião aumentando a possibilidade de complicações na gestação e no parto F A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O S FFFCMPA

42. 2-Influências adversas sobre o cérebro em desenvolvimento no início da gestação criam um risco para complicações no parto e, posteriormente, para o surgimento da esquizofrenia. Ex: fetos no segundo trimestre da gestação durante epidemias de influenza encontram-se em risco aumentado para desenvolver esquizofrenia quando adultos. Ex: hipóxia no cérebro em desenvolvimento - comprometimento do hipocampo. F A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O S FFFCMPA

43. Fatores supostos: Época do ano - meses de inverno. Zonas urbanas. Deficiências nutricionais. Primogênitos de pequenas famílias. Caçulas de grandes famílias. Temperatura elevada decorrente de doença materna. F A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O S FFFCMPA

44. Hipótese Viral: Consistente com excessos sazonais e diferenças geográficas. Exposição viral durante o segundo trimestre de gravidez pode aumentar o risco para o desenvolvimento da doença. Vírus e auto-imunidade - neurotropismo e síndromes psicóticas tipo-esquizofrênicas em pacientes com LES, SIDA e sífilis terciária. F A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O S FFFCMPA

45. Fatores não-genéticos x fatores genéticos A interação entre as complicações obstétricas e as desordens genéticas pode ser a chave do esclarecimento da etiologia da doença. Estudos recentes reafirmam a idéia de que a hipóxia fetal e a predisposição genética à esquizofrenia atuam aditivamente ou interativamente no aumento do risco da expressão fenotípica da esquizofrenia. F A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O S FFFCMPA

46. PAULO ROGÉRIO AGUIAR

47. GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIA Está bem estabelecido na literatura que existe um forte componente genético na esquizofrenia. “As informações disponíveis são compatíveis com a hipótese de que o componente genético predisponente consiste de múltiplos genes agindo de forma aditiva, sendo que o genótipo predisponente à esquizofrenia só seria manifesto quando o número de genese de fatores não-genéticos presentes for maior do que um valor limiar” FFFCMPA

48. GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIA Essa hipótese tem apoio em diversos achados como: A ausência de concordância completa entre gêmeos monozigóticos. A espectro de gravidade da doença A queda abrupta na frequência entre parentes de segundo e terceiro graus em relação àqueles de primero grau. FFFCMPA

49. GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIA HERANÇA MULTIFATORIAL * Definição : fatores genéticos + fatores não genéticos. * Traços multifatoriais são geralmente de natureza quantitativa e estão distribuídos continuamente na população, seguindo um padrão de distribuição de freqüências semelhantes a uma curva normal (gaussiana). FFFCMPA

50. GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIA Freqüências de distribuição de um traço seguindo um modelo de dois loci e dois alelos. Note o padrão contínuo. FFFCMPA