Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida
This presentation is the property of its rightful owner.
Sponsored Links
1 / 87

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA PowerPoint PPT Presentation


  • 271 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA. H. Mohammad Hanafi MBBS.dr.MS. Kegunaan Biomedis. Sebagai sumber energi (ATP dll) Bagian dari koenzim Sebagai regulator dan 2 nd messenger (cAMP dan cGMP) Sebagai penyusun RNA dan DNA. Semua sel dalam tubuh dapat mensin-

Download Presentation

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDINNUKLEOTIDA

H. Mohammad Hanafi

MBBS.dr.MS.


Kegunaan biomedis

Kegunaan Biomedis

  • Sebagai sumber energi (ATP dll)

  • Bagian dari koenzim

  • Sebagai regulator dan 2nd messenger

    (cAMP dan cGMP)

  • Sebagai penyusun RNA dan DNA


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Semua sel dalam tubuh dapat mensin-

tesa purin dan pirimidin.

Asam nukleat dari makanan akan di-

katabolisme menjadi asam urat (purin)

dan β-alanin atau β-amino isobutirat

(pirimidin)dan CO2, NH3.Tidak ada purin atau pirimidin dari makanan yang digabung dgn asam nukleat jaringan.


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Purin


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Pirimidin


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

NUKLEOSIDA


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Nukleosida yang lain


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Nukleotida


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Nukleotida yang lain


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Basa

Nukleosida

Nukleotida


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Polinukleotida

Terikat dgn 3’-5’ fosfodiester

DNA double stranded anti paralel


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

De novo sintesa Purin nukleotida


Basa purin disintesa dalam bentuk nukleotida

Basa purin disintesa dalam bentuk nukleotida

  • Ribosa 5-fosfat dengan ATP akan membentuk 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)

  • Enzim yg mengkatalisa :

    PRPP sintase

  • Terjadi dalam banyak jaringan

  • PRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin, “salvage pathways”, NAD dan NADP

  • Dipengaruhi oleh : Di dan Tri fosfat,

    2,3 DP Gliserat


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Pembentukan IMP

1.PRPP + glutamin  5-fosforibosilamin (PRA)

(glutamin-PRPP amidotransferase).

2.Gugus amino  asilasi oleh glisin

glisinamid ribonukleotida (GAR) (GAR sintase)

3.Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada

N-7 menjadi Formilglisinamid ribonukleotida

(FGAR) ( GAR transformilase)

4.Amida diubah menjadi amidin, memerlukan

ATP, glutamin sebagai sumber N 

formilglisinamidin ribonukleotida (FGAM)

(FGAM sintase)


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

5.Penutupan cincin (5), memerlukan ATP 

aminoimidazol ribonukleotida (AIR) (AIR sintase)

6.Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan

membentuk C-6,  karboksiimidazol ribonukleotida

(CAIR) (AIR karboksilase). Tidak memerlukan

biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3,

kemudian dipindah terikat pada C-5. Perlu ATP

7 dan 8. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat

yang baru terbentuk menjadi suatu amida,

aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida

(SAICAR) (SAICAR sintase).

Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase

dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida

ribonukleotida (AICAR)


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

9.Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat

menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus

amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida

ribonukleotida. (AICAR transformilase)

10.Nitrogen dari amida berkondensasi dengan

gugus formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin.

(IMP siklohidrolase)

Mulai tahap ke 1 hingga ke 10 memerlukan

5 ATP, selain itu pembentukan PRPP juga

memerlukan ATP. (Untuk mengubah glutamat

Menjadi glutamin juga perlu ATP)


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

+


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Ringkasan de novo sintesa purin nukleotida


Pembentukan amp dan gmp

Pembentukan AMP dan GMP

  • IMP dapat diubah menjadi AMP atau GMP

  • GMP. IMP dioksidasi menjadi XMP (xanthosine) memerlukan NAD+

    (IMP dehidrogenase)

  • O pada 2 diganti N (glutamin). Perlu ATP

    (GMP sintetase)

  • AMP.IMP dpt N (aspartat) mengganti O pd pos. 6. (adenilosuksinat sintase)Perlu GTP. Fumarat lepas. (adenilosuksinat liase)


Mekanisme kontrol pada de novo sintesa purin nukleotida

Mekanisme kontrol pada de novo sintesa purin nukleotida

  • Fase pertama : thd amidotransferase

    (oleh inhibitor-inhibitor dan atau PRPP)

  • Pengaturan kadar ATP dan GTP

    (ATP diperlukan dlm sintesa GMP

    GTP diperlukan dlm sintesa AMP)

  • Ada beberapa “feedback inhibition”


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Feedback

Inhibition in

Purine Nucleotide

Biosynthesis


Katabolisme dan salvage purin nukleotida

Katabolisme dan “salvage” purin nukleotida

  • Dalam usus : asam nukleat oleh ribonuklease atau deoksiribonuklease  polinukleotida nukleotida (fosfodiesterase)  nukleosida (nukleosidase) :

     basa pur / pir + ribosa (lumen usus)

     basa pur / pir + Ribose 1-fosfat (dR 1-P)

    (dlm sel: nukleosid fosforilase)

  • Basa Pur / Pir  dipecah (usus, hepar)

     “salvage”  nukleotida

  • R 1-P (dR 1-P)  R 5-P (dR 5-P)

  • R 5-P  PRPP

     MHP Shunt


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Allopurinol menghambat

Xanthine oksidase dan

Xanthine dehidrogenase


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Santin (Xanthine) oksidase : pd mammalia adalah enzim ekstra selluler.

Mungkin suatu perubahan bentuk dari santin (xanthine) dehidrogenase

(enzim intra selluler)


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Daur “salvage” (daur penyelamatan

daur ulang):

Adeninfosforibosiltransferase (APRT)

Hiposantin-guanin fosforibosiltransferase (HGPRT)


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Purin nukleotida fosforilase

(arah kebalikan) dapat juga melakukan

“salvage” (tidak signifikan).


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Sintesa AMP dari IMP, dan “salvage” IMP melalui katabolisme AMP menghasilkan aspartat menjadi fumarat.

Siklus ini penting dalam otot. Aktivitas otot meningkat, perlu ATP, TCA Cycle perlu lebih aktif, perlu senyawa antara (anggota siklus).

Otot kekurangan enzim-enzim anaplerotik.


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Dalam otot


Masalah klinik metabolisme purin

Masalah klinik metabolisme purin

  • Gout : Hiperurikemia, NaUrat mengendap dalam cairan sinovial  inflamasi, artritis.

  • Lesch-Nyhan sindrom: gejala gout, mal-

    fungsi syaraf (retardasi mental), pada yg parah  “self-mutilation”. Meninggal sebelum mencapai usia 20 th.

    Kehilangan fungsi gene HGPRT. Aktivitas enzim

    < 1%. Sex-linked. Ekskresi urat > 6x. Sintesa purin de novo +++ (Hiposantin dan guanin  urat, PRPP  de novo sintesa (bisa untuk “salvage”.


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Severe combine immunodeficiency disease

( SCID)

  • SCID kekurangan adenosin deaminase (ADA).

  • (adenosin  inosin). Limfosit B dan T rusak.

  • Tidak ada ADA dAdenosin  dATP

  • dATP tinggi (50x) menghambat sintesa DNA.

  • tidak bisa poliferasi.

    Penderita meninggal sebelum mencapai 1 th.

Penyakit Von Gierke’s.

Kekurangan glukosa 6 fosfatase  G 6P ↑ 

HMP Shunt  Ribosa 5P  PRPP  Purin

 Asam urat


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Pirimidin


De novo sintesa pirimidin nukleotida

De novo sintesa Pirimidin nukleotida

  • Lebih sederhana dari sintesa purin

  • PRPP ditambahkan setelah cincin pirimidin terbentuk.

  • Cincin pirimidin berasal dari :

    Bikarbonat ( C-2 ), Amida glutamin ( N-3 ), aspartat ( C-4, C-5, C-6 dan N-1 )

  • Ada 6 tahap


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Tahap pertama : Glutamin + Bikarbonat + 2ATP

Karbamoil fosfat + glutamat + 2ADP + Pi

Enzim , karbamoil fosfat sintase II (CPS II),

Berbeda dengan CPS I pada sintesa urea.

-Memakai glutamin

-Tidak perlu N-asetil glutamat

Tahap kedua : Gugus karbamoil yg aktif di-

transfer ke N dari aspartat  karbamoil

aspartat

(aspartat transkarbamoilase ATCase)

Tahap ketiga : Penutupan cincin

(dihidroorotase) (enzim-enzim di sitoplasma)


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Tahap keempat : dihidroorotat dioksidasi

menjadi orotat

(dihidroorotat dehidrogenase), dipermu-

kaan luar membran dalam mitokhondria

Belum banyak diketahui, suatu enzim-

kompleks.

Tahap kelima : Orotat + PRPP 

Orotidin 5’-monofosfat (OMP) + PPi

(orotatfosforibosil transferase O-PRT)

Tahap keenam : OMP mengalami dekarbok-

silasi  Uridin 5’-monofosfat (UMP)

(OMP dekarbosilase)


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Pembentukan CTP

UMP + ATP  UDP + ADP (uridilat kinase)

UDP + ATP  UTP + ADP (nukleosida difosfat

kinase)

UTP + ATP  CTP (CTP sintase)

CTP sintase dihambat oleh CTP (feeback inhibition)

CTP juga dapat menghambat “secara parsial”

Aspartat transkarbamoilase (ATCase)

Kadar CTP terkontrol sesuai dengan kebutuhan


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

UMP  UDP

(ATP ADP)

UDP  UTP

(ATP ADP)


Mekanisme kontrol pada de novo sintesa pirimidin nukleotida

Mekanisme kontrol pada de novo sintesa pirimidin nukleotida

Pada manusia :

  • terutama pada CPSII

    Dihambat oleh : UTP (UMP)

    Diaktivasi oleh : PRPP

  • OMP dekarboksilase : dihambat oleh UMP dan CMP (pada keadaan normal tidak penting)


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Kontrol sintesa

Pirimidin di E. Coli


Salvage pathways daur ulang pirimidin nukleotida

Salvage pathways (daur ulang) pirimidin nukleotida.

  • Pemecahan asam nukleat (tahap awal)

    sama dengan purin.

  • Ada dua tahap:

    1.Basa + ribosa 1-fosfat  Nukleosida +

    Pi (nukleosida fosforilase)

    2.Nukleosida + ATP  Nukleotida + ADP

    (nukleosida kinase)


Interkonversi nukleotida

Interkonversi Nukleotida

Basa-monofosfat + ATP  Basa-difosfat + ADP

(nukleosida monofosfat kinase)

AMP + ATP  2 ADP

(adenilat kinase)

Monofosfat hasil de novo sintesa, yang paling banyak diperlukan adalah bentuk trifosfat.

Nukleosida difosfat kinase (spesifitas luas)

BDP + ATP  BTP + ADP


Pembentukan deoksiribonukleotida

Pembentukan deoksiribonukleotida

  • De novo sintesa dan sebagian besar jalur “salvage” melibatkan nukleotida (kecuali timin, sedikit sekali lewat jalur “salvage”

  • BDP direduksi pd pos. 2’ ribosa  dBDP

  • Enzim : nukleosida difosfat reduktase

    tioredoksin (thioredoxin)

  • Tioredoksin teroksidasi + NADPH 

    HS-T-SH + NADP


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Enzim : Nukleotida difosfat reduktase

  • Inhibitor dATP

  • Aktivator : ATP (nonspesifik)

  • Aktivator spesifik : BTP atau dBTP

Kebutuhan untuk pembentukan DNA terpenuhi


Sintesa dtmp

Sintesa dTMP

  • dTMP (dTTP) tidak dibentuk dlm sintesa de novo; alur “salvage” tidak cukup

  • CDP  dCDP  dCMP  dUMP

    1 2 3

    dTMP  dTTP

    1=nukleosida difosfat reduktase

    2=dCMP deaminase

    3=timidilat sintetase


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Hubungan sintesa timidilat dan metabolisme tetrahidrofolat


Katabolisme pirimidin nukleotida

Katabolisme pirimidin nukleotida

  • Tahapan awal = purin

  • CMP dan UMP  β-alanin + CO2 + NH3

  • dTMP  β-amino isobutirat + CO2 + NH3

  • Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle

  • β-alanin  Asetil-KoA

  • β-amino isobutirat  Suksinil-KoA

  • Pada bakteri : β-alanin  KoA


Kelainan metabolisme pirimidin

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN

  • Hasil akhir metabolisme pirimidin larut dalam air, tidak banyak kelainan yang disebabkannya.

  • Ada dua penyakit bawaan

    (mempengaruhi sintesa pirimidin)

    ↑ eksresi asam orotat (orotat aciduria).

  • Kelainan ini disebabkan karena kekurangan enzim yang mempunyai dua fungsi sebagai :

  • Orotat fosforibosil transferase

  • OMP dekarboksilase


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Gejala dan tanda-tanda :

hambatan pertumbuhan (retarded growth)

anemia berat hipokhromik

sumsum tulang megaloblastik

(megaloblastic bone marrow).

Leukopeni juga sering dijumpai.

Kelainan ini bisa diobati dengan uridin dan atau sitidin. Uridin &/ sitidin  ↑ UMP (nukleosida kinase). UMP akan menghambat CPS II, dengan demikian mengurangi pembentukan asam orotat.


Khemoterapi

Khemoterapi

  • Kanker, pembelahan sel tak terkontrol

  • Khemoterapi : menghentikan pembelahan

    dan membunuh sel

  • 5-fluoro deoksiuridin monofosfat ( FdUMP ) menghambat timidilat sintase (thydimidylate synthase) secara irriversibel. Tapi karena FdUMP bermuatan, senyawa ini tidak bisa masuk ke dalam sel.

  • Yang diberikan pada pasen adalah 5-fluoro urasil ( FUra) atau 5-fluorodeoksiuridin (FdUrd). Setelah FUra dan FdUrd massuk kedalam sel akan diubah menjadi FdUMP melalui jalur “salvage”.


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

Metotreksat (methotrexate= 4-amino, 10-methyl folic acid) dan aminopterin ( 4-amino folic acid) adalah analog

asam folat.

Dapat menghambat 

dihidrofolat reduktase.

menghambat sintesa de novo nukleotida purin dan dTMP.

Kedua senyawa tersebut sangat toksik dan diberikan dibawah pengawasan yang ketat.


Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida

4-amino folat

4-amino, 10metil folat


  • Login