Metabolisme purin dan pirimidin nukleotida
Download
1 / 87

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA - PowerPoint PPT Presentation


  • 319 Views
  • Uploaded on
  • Presentation posted in: General

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA. H. Mohammad Hanafi MBBS.dr.MS. Kegunaan Biomedis. Sebagai sumber energi (ATP dll) Bagian dari koenzim Sebagai regulator dan 2 nd messenger (cAMP dan cGMP) Sebagai penyusun RNA dan DNA. Semua sel dalam tubuh dapat mensin-

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha

Download Presentation

METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN NUKLEOTIDA

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Presentation Transcript


METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDINNUKLEOTIDA

H. Mohammad Hanafi

MBBS.dr.MS.


Kegunaan Biomedis

  • Sebagai sumber energi (ATP dll)

  • Bagian dari koenzim

  • Sebagai regulator dan 2nd messenger

    (cAMP dan cGMP)

  • Sebagai penyusun RNA dan DNA


Semua sel dalam tubuh dapat mensin-

tesa purin dan pirimidin.

Asam nukleat dari makanan akan di-

katabolisme menjadi asam urat (purin)

dan β-alanin atau β-amino isobutirat

(pirimidin)dan CO2, NH3.Tidak ada purin atau pirimidin dari makanan yang digabung dgn asam nukleat jaringan.


Purin


Pirimidin


NUKLEOSIDA


Nukleosida yang lain


Nukleotida


Nukleotida yang lain


Basa

Nukleosida

Nukleotida


Polinukleotida

Terikat dgn 3’-5’ fosfodiester

DNA double stranded anti paralel


De novo sintesa Purin nukleotida


Basa purin disintesa dalam bentuk nukleotida

  • Ribosa 5-fosfat dengan ATP akan membentuk 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP)

  • Enzim yg mengkatalisa :

    PRPP sintase

  • Terjadi dalam banyak jaringan

  • PRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin, “salvage pathways”, NAD dan NADP

  • Dipengaruhi oleh : Di dan Tri fosfat,

    2,3 DP Gliserat


Pembentukan IMP

1.PRPP + glutamin  5-fosforibosilamin (PRA)

(glutamin-PRPP amidotransferase).

2.Gugus amino  asilasi oleh glisin

glisinamid ribonukleotida (GAR) (GAR sintase)

3.Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada

N-7 menjadi Formilglisinamid ribonukleotida

(FGAR) ( GAR transformilase)

4.Amida diubah menjadi amidin, memerlukan

ATP, glutamin sebagai sumber N 

formilglisinamidin ribonukleotida (FGAM)

(FGAM sintase)


5.Penutupan cincin (5), memerlukan ATP 

aminoimidazol ribonukleotida (AIR) (AIR sintase)

6.Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan

membentuk C-6,  karboksiimidazol ribonukleotida

(CAIR) (AIR karboksilase). Tidak memerlukan

biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3,

kemudian dipindah terikat pada C-5. Perlu ATP

7 dan 8. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat

yang baru terbentuk menjadi suatu amida,

aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida

(SAICAR) (SAICAR sintase).

Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase

dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida

ribonukleotida (AICAR)


9.Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat

menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus

amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida

ribonukleotida. (AICAR transformilase)

10.Nitrogen dari amida berkondensasi dengan

gugus formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin.

(IMP siklohidrolase)

Mulai tahap ke 1 hingga ke 10 memerlukan

5 ATP, selain itu pembentukan PRPP juga

memerlukan ATP. (Untuk mengubah glutamat

Menjadi glutamin juga perlu ATP)


+


Ringkasan de novo sintesa purin nukleotida


Pembentukan AMP dan GMP

  • IMP dapat diubah menjadi AMP atau GMP

  • GMP. IMP dioksidasi menjadi XMP (xanthosine) memerlukan NAD+

    (IMP dehidrogenase)

  • O pada 2 diganti N (glutamin). Perlu ATP

    (GMP sintetase)

  • AMP.IMP dpt N (aspartat) mengganti O pd pos. 6. (adenilosuksinat sintase)Perlu GTP. Fumarat lepas. (adenilosuksinat liase)


Mekanisme kontrol pada de novo sintesa purin nukleotida

  • Fase pertama : thd amidotransferase

    (oleh inhibitor-inhibitor dan atau PRPP)

  • Pengaturan kadar ATP dan GTP

    (ATP diperlukan dlm sintesa GMP

    GTP diperlukan dlm sintesa AMP)

  • Ada beberapa “feedback inhibition”


Feedback

Inhibition in

Purine Nucleotide

Biosynthesis


Katabolisme dan “salvage” purin nukleotida

  • Dalam usus : asam nukleat oleh ribonuklease atau deoksiribonuklease  polinukleotida nukleotida (fosfodiesterase)  nukleosida (nukleosidase) :

     basa pur / pir + ribosa (lumen usus)

     basa pur / pir + Ribose 1-fosfat (dR 1-P)

    (dlm sel: nukleosid fosforilase)

  • Basa Pur / Pir  dipecah (usus, hepar)

     “salvage”  nukleotida

  • R 1-P (dR 1-P)  R 5-P (dR 5-P)

  • R 5-P  PRPP

     MHP Shunt


Allopurinol menghambat

Xanthine oksidase dan

Xanthine dehidrogenase


Santin (Xanthine) oksidase : pd mammalia adalah enzim ekstra selluler.

Mungkin suatu perubahan bentuk dari santin (xanthine) dehidrogenase

(enzim intra selluler)


Daur “salvage” (daur penyelamatan

daur ulang):

Adeninfosforibosiltransferase (APRT)

Hiposantin-guanin fosforibosiltransferase (HGPRT)


Purin nukleotida fosforilase

(arah kebalikan) dapat juga melakukan

“salvage” (tidak signifikan).


Sintesa AMP dari IMP, dan “salvage” IMP melalui katabolisme AMP menghasilkan aspartat menjadi fumarat.

Siklus ini penting dalam otot. Aktivitas otot meningkat, perlu ATP, TCA Cycle perlu lebih aktif, perlu senyawa antara (anggota siklus).

Otot kekurangan enzim-enzim anaplerotik.


Dalam otot


Masalah klinik metabolisme purin

  • Gout : Hiperurikemia, NaUrat mengendap dalam cairan sinovial  inflamasi, artritis.

  • Lesch-Nyhan sindrom: gejala gout, mal-

    fungsi syaraf (retardasi mental), pada yg parah  “self-mutilation”. Meninggal sebelum mencapai usia 20 th.

    Kehilangan fungsi gene HGPRT. Aktivitas enzim

    < 1%. Sex-linked. Ekskresi urat > 6x. Sintesa purin de novo +++ (Hiposantin dan guanin  urat, PRPP  de novo sintesa (bisa untuk “salvage”.


Severe combine immunodeficiency disease

( SCID)

  • SCID kekurangan adenosin deaminase (ADA).

  • (adenosin  inosin). Limfosit B dan T rusak.

  • Tidak ada ADA dAdenosin  dATP

  • dATP tinggi (50x) menghambat sintesa DNA.

  • tidak bisa poliferasi.

    Penderita meninggal sebelum mencapai 1 th.

Penyakit Von Gierke’s.

Kekurangan glukosa 6 fosfatase  G 6P ↑ 

HMP Shunt  Ribosa 5P  PRPP  Purin

 Asam urat


Pirimidin


De novo sintesa Pirimidin nukleotida

  • Lebih sederhana dari sintesa purin

  • PRPP ditambahkan setelah cincin pirimidin terbentuk.

  • Cincin pirimidin berasal dari :

    Bikarbonat ( C-2 ), Amida glutamin ( N-3 ), aspartat ( C-4, C-5, C-6 dan N-1 )

  • Ada 6 tahap


Tahap pertama : Glutamin + Bikarbonat + 2ATP

Karbamoil fosfat + glutamat + 2ADP + Pi

Enzim , karbamoil fosfat sintase II (CPS II),

Berbeda dengan CPS I pada sintesa urea.

-Memakai glutamin

-Tidak perlu N-asetil glutamat

Tahap kedua : Gugus karbamoil yg aktif di-

transfer ke N dari aspartat  karbamoil

aspartat

(aspartat transkarbamoilase ATCase)

Tahap ketiga : Penutupan cincin

(dihidroorotase) (enzim-enzim di sitoplasma)


Tahap keempat : dihidroorotat dioksidasi

menjadi orotat

(dihidroorotat dehidrogenase), dipermu-

kaan luar membran dalam mitokhondria

Belum banyak diketahui, suatu enzim-

kompleks.

Tahap kelima : Orotat + PRPP 

Orotidin 5’-monofosfat (OMP) + PPi

(orotatfosforibosil transferase O-PRT)

Tahap keenam : OMP mengalami dekarbok-

silasi  Uridin 5’-monofosfat (UMP)

(OMP dekarbosilase)


Pembentukan CTP

UMP + ATP  UDP + ADP (uridilat kinase)

UDP + ATP  UTP + ADP (nukleosida difosfat

kinase)

UTP + ATP  CTP (CTP sintase)

CTP sintase dihambat oleh CTP (feeback inhibition)

CTP juga dapat menghambat “secara parsial”

Aspartat transkarbamoilase (ATCase)

Kadar CTP terkontrol sesuai dengan kebutuhan


UMP  UDP

(ATP ADP)

UDP  UTP

(ATP ADP)


Mekanisme kontrol pada de novo sintesa pirimidin nukleotida

Pada manusia :

  • terutama pada CPSII

    Dihambat oleh : UTP (UMP)

    Diaktivasi oleh : PRPP

  • OMP dekarboksilase : dihambat oleh UMP dan CMP (pada keadaan normal tidak penting)


Kontrol sintesa

Pirimidin di E. Coli


Salvage pathways (daur ulang) pirimidin nukleotida.

  • Pemecahan asam nukleat (tahap awal)

    sama dengan purin.

  • Ada dua tahap:

    1.Basa + ribosa 1-fosfat  Nukleosida +

    Pi (nukleosida fosforilase)

    2.Nukleosida + ATP  Nukleotida + ADP

    (nukleosida kinase)


Interkonversi Nukleotida

Basa-monofosfat + ATP  Basa-difosfat + ADP

(nukleosida monofosfat kinase)

AMP + ATP  2 ADP

(adenilat kinase)

Monofosfat hasil de novo sintesa, yang paling banyak diperlukan adalah bentuk trifosfat.

Nukleosida difosfat kinase (spesifitas luas)

BDP + ATP  BTP + ADP


Pembentukan deoksiribonukleotida

  • De novo sintesa dan sebagian besar jalur “salvage” melibatkan nukleotida (kecuali timin, sedikit sekali lewat jalur “salvage”

  • BDP direduksi pd pos. 2’ ribosa  dBDP

  • Enzim : nukleosida difosfat reduktase

    tioredoksin (thioredoxin)

  • Tioredoksin teroksidasi + NADPH 

    HS-T-SH + NADP


Enzim : Nukleotida difosfat reduktase

  • Inhibitor dATP

  • Aktivator : ATP (nonspesifik)

  • Aktivator spesifik : BTP atau dBTP

Kebutuhan untuk pembentukan DNA terpenuhi


Sintesa dTMP

  • dTMP (dTTP) tidak dibentuk dlm sintesa de novo; alur “salvage” tidak cukup

  • CDP  dCDP  dCMP  dUMP

    1 2 3

    dTMP  dTTP

    1=nukleosida difosfat reduktase

    2=dCMP deaminase

    3=timidilat sintetase


Hubungan sintesa timidilat dan metabolisme tetrahidrofolat


Katabolisme pirimidin nukleotida

  • Tahapan awal = purin

  • CMP dan UMP  β-alanin + CO2 + NH3

  • dTMP  β-amino isobutirat + CO2 + NH3

  • Hasil katabolisme bisa masuk ke TCA Cycle

  • β-alanin  Asetil-KoA

  • β-amino isobutirat  Suksinil-KoA

  • Pada bakteri : β-alanin  KoA


KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN

  • Hasil akhir metabolisme pirimidin larut dalam air, tidak banyak kelainan yang disebabkannya.

  • Ada dua penyakit bawaan

    (mempengaruhi sintesa pirimidin)

    ↑ eksresi asam orotat (orotat aciduria).

  • Kelainan ini disebabkan karena kekurangan enzim yang mempunyai dua fungsi sebagai :

  • Orotat fosforibosil transferase

  • OMP dekarboksilase


Gejala dan tanda-tanda :

hambatan pertumbuhan (retarded growth)

anemia berat hipokhromik

sumsum tulang megaloblastik

(megaloblastic bone marrow).

Leukopeni juga sering dijumpai.

Kelainan ini bisa diobati dengan uridin dan atau sitidin. Uridin &/ sitidin  ↑ UMP (nukleosida kinase). UMP akan menghambat CPS II, dengan demikian mengurangi pembentukan asam orotat.


Khemoterapi

  • Kanker, pembelahan sel tak terkontrol

  • Khemoterapi : menghentikan pembelahan

    dan membunuh sel

  • 5-fluoro deoksiuridin monofosfat ( FdUMP ) menghambat timidilat sintase (thydimidylate synthase) secara irriversibel. Tapi karena FdUMP bermuatan, senyawa ini tidak bisa masuk ke dalam sel.

  • Yang diberikan pada pasen adalah 5-fluoro urasil ( FUra) atau 5-fluorodeoksiuridin (FdUrd). Setelah FUra dan FdUrd massuk kedalam sel akan diubah menjadi FdUMP melalui jalur “salvage”.


Metotreksat (methotrexate= 4-amino, 10-methyl folic acid) dan aminopterin ( 4-amino folic acid) adalah analog

asam folat.

Dapat menghambat 

dihidrofolat reduktase.

menghambat sintesa de novo nukleotida purin dan dTMP.

Kedua senyawa tersebut sangat toksik dan diberikan dibawah pengawasan yang ketat.


4-amino folat

4-amino, 10metil folat


ad
  • Login