Основы иммунологии

1. Основы иммунологии For internal use only

2. For internal use only

3. Известен необходимый конечный результат, т.е. цель. Ради достижения этой цели создается функциональная система. Система собрана из компонентов, необходимых на пути к цели. Взаимосвязи членов системы только такие и только затем, чтобы путь к цели был кратчайшим. По достижении конечной цели система элиминируется за ненадобностью. Нормой является сам результат и все, что способствует его оптимальному достижению. И скифская женщина без правой груди есть совершенная норма, так как она отвечает поставленной задаче развития и находится в зоне оптимального функционирования. • Все дело в том, кто ставит задачу. Если она возникает из естественного хода событий, ей соответствует естественная (природная) норма. Если задачу ставит разум, он одновременно и определяет соответствующий набор норм. Наиболее жизнеспособны те, что не выходят за рамки естества. • Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем.-М. Медицина 1970 г. For internal use only

4. Венерическая лимфогранулема (паховый лимфогранулематоз) • Возбудитель - Chlamydia trachomatis серологических типов L1-L3. • Инкубационный период составляет от 5 сут до 21 сут (в среднем около 10 сут).Заболевание начинается с бугорка или пузырька на месте внедрения возбудителя, который быстро исчезает.Через 1-4 нед увеличиваются регионарные лимфатические узлы (у мужчин чаще всего паховые, у женщин - малого таза). Пораженные лимфатические узлы при этом уплотняются, становятся болезненными, спаиваются между собой. Кожа над узлами приобретает цвет - от розового до синюшно-красного. Со временем лимфатические узлы вскрываются с выделением желтоватого гноя. For internal use only

5. Ранние осложнения:  – свищ заднего прохода;  – прямокишечно-влагалищный свищ;  – пузырно-прямокишечный свищ;  – свищ мочеиспускательного канала;  – свищ мошонки.Поздние осложнения:  – слоновость половых органов;  – сужение прямой кишки;  – сужение мочеиспускательного канала. For internal use only

6. А.  Тимические факторы: • 1.  Гормоноподобные тимические факторы: биологические (тактивин, тималин, тимоптин, вилозен, тимактид); синтетические (имунофан, тимоген, тимомодулин, тимостимулин, бестим, тимопентин ТР-5). • 2.  Синтетические тимомиметики: имидазольные соединения (левамизол, метронидазол, дибазол); инозины: инозин (гроприносин), инозиплекс, метилинозинмонофосфат, датиокарб (имутиол), диуцифон. • Б.  Препараты, восстанавливающие гуморальный иммунитет: • 1. Иммуноглобулины для пассивной заместительной иммунотерапии: иммуноглобулины для внутривенного введения (сандоглобулин, интраглобин, октагам, эндобулин, иммуноглобулин G, вигам, биовен, пентаглобин, цитотект, гепатект); иммуноглобулины для местного применения (комплексный иммуноглобулиновый препарат – КИП, чигаин); иммуноглобулины для внутримышечного использования. • 2.  Препараты, модулирующие гуморальный иммунитет: ко­стно-мозговой иммунорегулятор биологического происхождения – миелопид (МП), в том числе синтетические гексапептиды, составляющие МП (-1, -2, -3); синтетические препараты с поливалентным действием (полиоксидоний, мурамилдипептиды, ликопид, ромуртид); препарат дрожжевой РНК – нуклеинат натрия; препарат ДНК – деринат; низкоиммуногенные вакцины бактериального происхождения, повышающие специфический иммунитет: бронхомунал, ИРС-19, солкотриховак, бронховаксом, имудон, солкоуровак; рибосомального происхождения – рибомунил. • В.   Препараты, восстанавливающие систему нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов-макрофагов: • 1.   Рекомбинантные колониестимулирующие факторы: лейкомакс, нейпоген, граноцит. • 2.   Синтетические препараты: левамизол, диуцифон, ликопид, полиоксидоний, метилурацил, пентоксил. • 3.   Интерфероны: человеческие и рекомбинантные. • 4.  Цитокиновый коктейль: лейкинферон. • 5.  Соли металлов: карбонат лития с фолатами. • 6.   Препараты микробного, дрожжевого и грибкового происхождения: микробного – пирогенал, продигиозан, вакцина БЦЖ, пицибанил; низкоиммуногенные вакцины – бронхомунал, бронховаксом, солкотриховак, солкоуровак, имудон, ИРС-19, паспат, биостин; рибосомальные вакцины – рибомунил; дрожжевого и грибкового происхождения – нуклеинат натрия, крестин, лентинан, биоторин. For internal use only

7. Г.  Интерфероны (ИФН): • 1.   Получаемые из человеческой крови (природные): ИФН-альфа – лейкоцитарные (вэллферон, эгиферон, человеческий лейкоцитарный интерферон); ИФН-бета – фибробластный (ферон, человеческий фибробластный ИФН); ИФН-гамма (человеческий иммунный ИФН, ИФН-?). • 2.  Получаемые с использованием биотехнологических генно-инженерных методов (рекомбинантные): ИФН-альфа (реаферон, реальдирон, виферон, роферон, интрон А, инрек); ИФН-бета (берофор, бетаферон); ИФН-гамма (гамма-ферон). • Д.  Синтетические препараты с поливалентными эффектами: • 1.  Производное полиэтиленпиперазина – полиоксидоний. • 2.  Производное мурамилдипептидов – ликопид. • 3.  Производные имидазола – левамизол, дибазол, метронидазол и т. д. • Е.  Препараты нуклеиновых кислот естественного и синтетического происхождения: • 1.  Нативная ДНК из молок осетровых рыб – деринат. • 2.  Дрожжевого происхождения – нуклеинат натрия. • 3.  Пиримидиновые производные – пентоксил, метилурацил. • 4.  Синтетические двухцепочечные полинуклеотиды (искусственно синтезированные РНК): полирибоадениловая кислота (поли а); полирибоуридиловая кислота (поли у); полирибоцитидиловая кислота (поли ц); полирибоинозиновая кислота (поли и); полудан (полирибоадениловая кислота, поли а); полигуацил (полирибоцитидиловая кислота, поли ц), полирибогуаниловая (поли г) кислота. • Ж. Цитокины: • 1.  Интерлейкины рекомбинантные: ИЛ-1 (беталейкин), ИЛ-2 (ронколейкин), ИЛ-8, ФНО. • 2.  Колониестимулирующие факторы (КСФ): гранулоцитарные (Г-КСФ) – нейпоген, граноцит; гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) – лейкомакс. • З. Средства антицитокиновой терапии: • 1. Моноклональные антитела против цитокинов и их рецепторов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО). • 2. Фармакокоррекция гиперпродукции ФНО: ингибиторы транскрипции (пентоксифиллин); ингибиторы трансляции (глюкокортикоиды); препарат, укорачивающий период полужизни ФНО (талидамид); ингибиторы активатора фактора транскрипции ФНО (антиоксиданты); ингибиторы синтеза ФНО (простаноиды, аденозин); ингибиторы процессинга ФНО (металлопротеазы). For internal use only

8. For internal use only

9. Что следует знать об иммунологии относительно новой промоционной компании ? …основные понятия о... …различиях между врожденным неспецифическим иммунитетом (начальный ответ) и приобретенным, гуморальным (дополнительный иммунный ответ) … принципы развития первичного иммунного ответа … клетки первичного иммунного ответа ... цитокины For internal use only

10. Ключевая роль иммунной системы в защите против патогенов Два различных пути: • Первичный иммунный ответ – неспецифический иммунитет • Адаптивный иммунный ответ – гуморальный, приобретенный иммунитет For internal use only

11. Какова характеристика первичного неспецифического иммунного ответа? • Первая линия защиты • Немедленный ответ в течение нескольких часов • Неспецифический • Основный клетки: нейтрофилы и макрофаги Неспецифический иммунный ответ развивается непосредственно сразу после развития воспаления, тогда как адаптивный иммунный ответ требует 4-7 дней. For internal use only

12. Какова характеристика адаптивного иммунного ответа? • Для проявления защитной функции требуется несколько дней • Специфический характер • Защита против реинфекции • Основные клетки: лимфоциты For internal use only

13. К неспецифическому иммунному ответу относятся…. ... Анатомические барьеры, pattern-recognition receptors, antigen-nonspecific defense chemikals, комплемент, фагоцитоз, остро фазовый ответ... Мы будем более подробно обсуждать фагоцитарный иммунный ответ For internal use only

14. Какие процессы вовлечены в фагоцитарный иммунитет? • Активация клеток • Хемотаксис • Адгезия • Опсонизация • Вазодилятация • Диапедез • Фагоцитоз • Деструкция микроорганизма For internal use only

15. Процессы, вовлеченные в фагоцитарный иммунитет хемотаксис... … движениенейтрофилов к месту инфекции в ответ на биохимические сигналы For internal use only

16. Процессы, вовлеченные в фагоцитарный иммунитет адгезия... ... Прикрепление микробов к фагоцитам For internal use only

17. Процессы, вовлеченные в фагоцитарный иммунитет опсонизация... …усиление адгезии микробов к нейтрофилам в присутствии комплемента комплемент рецептор For internal use only

18. Процессы, вовлеченные в фагоцитарный иммунитет диапедез... …трансмембранная миграция нейтрофилов For internal use only

19. Процессы, вовлеченные в фагоцитарный иммунитет фагоцитоз... …переваривание микробов For internal use only

20. Процессы, вовлеченные в фагоцитарный иммунитет • Деструкция микробов... • …благодаря двум механизмам: • Оксидативный киллинг бактерий – “оксидативный взрыв” • Неоксидативный киллинг бактерий For internal use only

21. Как мы может подразделять клетки иммунной системы? НЕЙТРОФИЛЫ Полиморфноядерные лейкоциты БАЗОФИЛЫ ЭОЗИНОФИЛЫ МОНОЦИТЫ МАКРОФАГИ Мононуклеарные лейкоциты ЛИМФОЦИТЫ For internal use only

22. Нейтрофилы и макрофаги наиболее важные клетки первичного начального иммунного ответа Нейтрофилы • Наиболее многочисленные • Коротко живущие • Погибают путем апоптоза • Циркулируют в крови • Мигрируют в очаг инфекции • Фагоцитируют и убивают бактерии For internal use only

23. Что такое апоптоз? • “запрограммированная смерть клетки” - cell is induced to commit suicid • is as needed for proper development as mitosis is • between cells of immune system • sometimes prevents effector cells to attack the body • sometimes kills infected cells For internal use only

24. Нейтрофилы уничтожают бактерий двумя различными способами • Оксидативный взрыв... …стимулированные фагоциты продуцируют токсичные кислородные радикалы, которые убивают микроб Согласно исследованию Culic (2001)азитромицин стимулирует оксидативный взрыв через несколько часов после назначения. Позднее этот процесс под воздействием азитромицина подавляется For internal use only

25. Нейтрофилы уничтожают бактерий двумя различными способами • Неоксидативный киллинг бактерий... …после захвата фагоцитарной клеткой микроб подвергается воздействию токсических продуктов (ферменты и цитокины) …фагоцитарная клетка способна к выбросу токсических продуктов во внеклеточное пространство для уничтожения расположенных здесь бактерий.Этот процесс носит название: Дегрануляция For internal use only

26. Нейтрофилы уничтожают бактерий двумя различными способами дегрануляция... ... Нейтрофилы высвобождают гранулы, содержащие энзимы и цитокины Согласно исследованию Culic (2001) азитромицин стимулирует дегрануляцию нейтрофилов в кратчайшие сроки после назначения For internal use only

27. Система цитокиновэто коммуникационная система организма Цитокины – это химические передатчики, которые регулируют основные функции организма Они являются растворимыми белками без ферментативной активности, которые действуют в малых количествах как медиаторы информации между клетками иммунной системы, нервной системы и гормональной системы.... For internal use only

28. Цитокины, которые продуцируются нейтрофилами • интерлейкины: IL-1, -6, -8 • фактор некроза опухоли-α (TNF- α) • колоний-стимулирующий фактор (CSF) • интерферон- α (IFN- α) For internal use only

29. Как цитокины регулируют иммунный ответ …после активации иммунные клетки синтезируют и секретируют цитокины …цитокины способны связываться со специфическими цитокиновыми рецепторами на других клетках иммунной системы и влиять на их активность …изменение концентрации цитокинов в сыворотке является индикатором функциональной активности клеток иммунной системы Согласно исследованию Culic (2001) азитромицин стимулирует продукцию ряда цитокинов в ранние сроки после его назначения For internal use only

30. Функции цитокинов цитокин источник основное действие Активированные макрофаги, нейтрофилы, моноциты Активирует эндотелиальные клетки Усиливает воспаление, синтез белков активной фазы и молекул адгезии Стимулирует Т-клетки Повышает активность ЕК Стимулирует диапедез Пироген В стратегическом исследовании сывороточные концентрации IL-1ß достигают статистически значимого повышения через 24 часа после приема последней дозы азитромицина For internal use only

31. Функции цитокинов цитокин источник основное действие Активация продукции стволовых клеток Увеличение продукции нейтрофилов Способствуют конечной дифференциации В клеток в плазматические клетки Обеспечивают остро фазовый ответ Пироген Активированные макрофаги и нейтрофилы Т и В клетки В течение исследования было отмечено постепенное снижение концентрации IL-6 в сыворотке For internal use only

32. Функции цитокинов цитокин источник основное действие Активирует эндотелиальные клетки Активация нейтрофилов и макрофагов Стимулирует диапедез, продукцию цитокинов, секрецию IL-1 Стимулирует остро фазовый ответ Пироген Нейтрофилы Макрофаги Моноциты Нейтрофилы Моноциты Хемоаттрактант Активирует эндотелиальные клетки В течение исследования концентрация TNF- имела тенденцию к повышению, тогда как GRO- снижался For internal use only

33. Функции цитокинов цитокин источник основное действие Активированные макрофаги, лимфоциты Хемотактический фактор для многих клеток иммунной системы Повышает продукцию других цитокинов Действует как фактор роста для ЕК и стимулированных лимфоцитов Лимфоциты, тучные клетки Стимулирует продукцию IgE Антагонист интерферона гамма IL-2 и IL-4 это цитокины, имеющие отношение к адаптивному иммунитету.В исследовании Labro имеются данные о повышении концентрации этих цитокинов For internal use only

34. Стратегическое исследование Азитромицин модулирует функцию нейтрофилов и уровень циркулирующих медиаторов воспаления у здоровых добровольцев European Journal of Pharmacology 450 (2002): 277-289. O. Čulić et al. For internal use only

35. В чем идея исследования? • Фармакокинетические свойства • AZI быстро и экстенсивно накапливается в нейтрофильных гранулоцитах • Данные in vitro • Установлено, что макролиды модулируют различные функции нейтрофилов in vitro • Клинические исследования у больных хроническими заболеваниями легких • При длительном применении установлен подавляющий эффект макролидов при воспалительных заболеваниях респираторного тракта Каково же воздействие короткого курса лечения AZIна нейтрофилы и циркулирующие медиаторы воспаления у человека? For internal use only

36. Методы • 12 здоровых добровольцев мужского пола • AZI 500 мг/день p.o. 3 дня • Пробы крови за 1 час до- и через 2.5 ч, 24 ч, 28 дней после приема последней дозы • Оценка уровня ферментов, медиаторов воспаления, цитокинов/хемокинов в: цельных нейтрофилах, в лизате нейтрофилов, в мазках крови и в сыворотке For internal use only

37. Концентрация AZI в течение исследования For internal use only

38. Измеряя уровень активности ферментов мы измеряем уровень дегрануляции Пунктир – сыворотка Сплошной - нейтрофилы For internal use only

39. Измеряя уровень активности ферментов мы измеряем уровень дегрануляции снижение активности ферментов в клетке и повышение их активности в сыворотке  дегрануляция For internal use only

40. Влияние на уровень цитокина IL-1β Исходный уровень IL-1β в сыворотке после приема последней дозы азитромицина постепенно повышается и становится статистически значимо повышенным через 24 часа For internal use only

41. For internal use only

42. Влияние на «оксидативный взрыв» Стимуляция оксидативного взрыва в нейтрофилах периферической крови после приема последней дозы азитромицина For internal use only

43. Не только цитокины стимулируются азитромицином For internal use only

44. Влияние на апоптоз Трехдневный курс AZI способствует проявлению отложенного про-апоптотического эффекта For internal use only

45. Раннее влияние азитромицина на иммунный ответ Повышение врожденного иммунного ответа: • Острая стимуляция дегрануляции нейтрофилов • Стимуляция оксидативного взрыва • Повышение уровня интерлейкина-1β в сыворотке For internal use only

46. Отсроченный эффект азитромицина на иммунный ответ Способствует разрешению воспаления : • Уменьшение оксидативного взрыва • Снижение уровня интерлейкина-6 в сыворотке • Нарастание апоптоза нейтрофилов For internal use only

47. Начало Течение Разрешение Схема развития воспалительного процесса Сосудистый эндотелий Экссудация плазмы Адгезия azithromycin azithromycin Апоптоз Хемотаксис Поздняя фаза Ранняя фаза Дегрануляция/ROS azithromycin Уничтожение бактерий Процесс фагоцитоза в макрофагах azithromycin Цитокины NO For internal use only

48. Основные положения • Сумамед в стандартной дозе стимулирует функцию нейтрофилов сразу после его приема и таким образом способствует повышению естественного врожденного иммунного ответа организма на инфекцию • Этот ранний иммуномодулирующий эффект подкрепляет непосредственное антибактериальное воздействие Сумамеда и объясняет клинические преимущества применения этого препарата у больных с острыми инфекциями респираторного тракта For internal use only

49. Основные положения • Отсроченный ингибирующий эффект Сумамеда на иммунную систему свидетельствует о наличии противовоспалительной активности и обеспечивает более быстрое и полное разрешение воспаления For internal use only

50. For internal use only