PSA screening: Σώζει ζωές ή βλάπτει σοβαρά την υγεία;

1. PSA screening:Σώζει ζωές ή βλάπτει σοβαρά την υγεία; Σταύρος Χ. Δεϊρμεντζόγλου , MD, PhD, FEBU Καβάλα Ουρολογική Εταιρεία Βορείου Ελλάδος , Θεσσαλονίκη 22/5/2013

2. Δήλωση συμφερόντων ! • Παντρεμένος με Μικροβιολόγο - Βιοπαθολόγο , ιδιώτη , συμβεβλημένη στον ΕΟΠΥΥ

3. Τι είναι το PSA? • Πρωτεάση που εκκρίνεται σχεδόν αποκλειστικά από τα επιθηλιακά κύτταρα του προστάτη EAU Guidelines 2013

4. Διαγνωστικά εργαλεία σχετιζόμενα με το PSA • Ratio f/t PSA • PSA density • PSA velocity • PSA doubling time

5. Κλινική οδηγία στην καθ’ ημέρα ουρολογική πράξη • PSA-DRE-US ετησίως >50 ετών • PSA-DRE-US ετησίως >40 ετών αν Hx CaP • PSA πιο αξιόπιστο από την DRE για CaP Catalona et al , J Urol 1994 • «Βάλε μου και μία εξέταση ΨΑ ή PSI ή πως το λένε για το προστάτη»

6. παθολόγος βιοπαθολόγος- μικροβιολόγος

7. γυναικολόγος ΩΡΛ

11. Ποιες τιμές μας εξασφαλίζουν απουσία CaP?(EAU Guidelines 2013)

12. Το screening σώζει ή καταστρέφει ζωές? • Cost – benefit • Ώριμες συνθήκες: α. Κοινωνικά β. Οικονομικά

14. Ορισμός screening • Μαζικό ή πληθυσμιακό: εξέταση ασυμπτωματικών ανδρών (σε κίνδυνο) που πραγματοποιείται στα πλαίσια μελέτης και ορίζεται από τον μελετητή (screener) • Πρώιμη ανίχνευση ή ευκαιριακό που πραγματοποιείται με βάση τα ατομικά ευρήματα και ορίζεται-ζητείται από τον ασθενή ή τον θεράποντα ιατρό. EAU Guidelines 2013

15. Ρόλος screening • Ελάττωση της θνησιμότητας και όχι η ανίχνευση ή η επιβίωση • Ποιότητα ζωής με δείκτη τον Quality of life Adjustedgain in Life in Years (QUALYs) EAU Guidelines 2013

16. Υπερδιάγνωση Η διάγνωση νόσου που αν μείνει χωρίς θεραπεία δε θα προκαλέσει ιατρικά προβλήματα κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ασθενούς σε σύγκριση με τις επιπτώσεις της πρώιμης θεραπευτικής παρέμβασης σε αυτές τις περιπτώσεις

17. Παλαιές μελέτες Ι • Μείωση θνησιμότητας σε ΗΠΑ , Αυστρία , ΗΒ , Γαλλία • Αύξηση επιβίωσης σε Σουηδία από 1960-1988λόγω εγρήγορσης και διάγνωσης μη θανατηφόρων καρκίνων Helgesen et al , JNCI 1996 • Χωρίς αλλαγή στην Ολλανδία Post et al , IJC 1999

18. Παλαιές μελέτες ΙΙ • Τυρόλο-Κεμπέκ: Ελάττωση θνησιμότητας λόγω screening και δωρεάν θεραπείας Bartsch et al , Urology 2001 Labrie et al , Prostate 1999 • Σιάτλ-Κοννέκτικατ: Χωρίς σημαντική διαφορά Boer et al , Prostate 1999 Lu-Yao et al , BMJ 2002

19. Νεότερες μελέτες ΙProstate Lung Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) , NEJM 2009 • Συμμετείχαν 76.693 άνδρες που χωρίσθηκαν σε δύοομάδες (στην μία γινόταν ΔΕΠ και μέτρηση τουPSA και στην άλλη όχι) • Μετά από 7 χρόνια παρακολούθησης δεν βρέθηκεδιαφορά στην επιβίωση ανάμεσα στις 2 ομάδες • Μελέτη που έχει δεχθεί πολύ κριτική γιαμεθοδολογικά σφάλματα με κύριο πρόβλημα το ότιπολλοί ασθενείς που ανήκαν στην ομάδα τηςπαρακολούθησης μετρούσαν το PSA και έκανανΔΕΠ (contamination of the control group).

20. EAU Guidelines 2013 • However the contamination in the control arm was as high as 40% in the first year and increased to 52% in the sixth year for PSA testing and ranged from 41% to 46% for DRE • Thus the PLCO trial will probably never be able to answer whether or not screening can influence PCa mortality

21. Νεότερες μελέτες ΙΙEuropean Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)NEJM 2009 • Συμμετείχαν 162.243 άνδρες • Ο τακτικός έλεγχος (PSA και ΔΕΠ) μειώνει τηνπιθανότητα θανάτου από καρκίνο προστάτη κατά20% • Στην ομάδα 1 πέθαναν 261/72.952 άρα το 0,3% • Στην ομάδα 2 πέθαναν 363/89.435 άρα το 0.4%

22. European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)NEJM 2009 • Άρα μετά από 9 χρόνια παρακολούθησης όποιοςκάνει screening έχει πιθανότητα να πεθάνει απόκαρκίνο προστάτη 3/1000 και όποιος δεν κάνει4/1000 • Η διαφορά του 0,3% με το 0,4% είναι20% • Για κάθε άνδρα που υποβάλλεται σεριζική προστατεκτομή και σώζει τηνζωή του, 47 άλλοι ασθενείςυποβάλλονται στην επέμβαση χωρίςλόγο , ενώ 1410 χρειάζεται να ελεγχθούν .

23. Νεότερες μελέτες ΙΙΙGoetenborg (ERSPC) • 20000 άτομα • 14 έτη follow up • Ελάττωση θνησιμότητας 50% • Ουσιαστική αύξηση του ρίσκου υπερδιάγνωσης

24. Επιβλαβή αποτελέσματα διαγνωστικής διαδικασίας • Αντιβίωση: σιπροφλοξασίνη. Αντοχή στις κινολόνες -> φλεγμονή • Αιμοσπερμία ->37% • Αιματουρία ->14,5% • Ορθορραγία <2 μέρες ->2,2 % • Προστατίτιδα ->1% • Πυρετός >38,5 ->0,8% • Επιδιδυμίτιδα ->0,7% • Ορθορραγία >2 μέρες ->0,7% • Επίσχεση ούρων ->0,2% • Άλλες που χρήζουν νοσηλεία ->0,3% EAU Guidelines 2013

25. Βλάβες σχετιζόμενες με TRUSBx • ERSPC: Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι. Ολλανδία : Αιμοσπερμία (50%) και αιματουρία (23%) , Πόνος 7,5% • PLCO: Ήπιες επιπλοκές (68/10000) που δεν αλλάζουν την πορεία • Έως να ελαττωθεί το ρίσκο της , η TRUSBx στα πλαίσια screening πρέπει να αποθαρρύνεται Boniol et al , BJUI 2012

26. Επιβλαβή αποτελέσματα από την υπερδιάγνωση • Ανησυχία και άγχος Jahakieraman , Ann Intern Med. 2008 • Ταμπέλα του καρκινοπαθούς Brawley et al Cancer J Clin 2009

27. Επιβλαβή αποτελέσματα από την ενεργό παρακολούθηση • Το άγχος για τυχόν πρόοδο της νόσου σε μη θεραπεύσιμο στάδιο αποτελεί την κύρια αιτία απόρριψης της λύσης του active surveillance Χu J et al. J Natl Med Assoc 2011 Steringe SK et al. World J Urol 2008 • Μετά την επιλογή της λύσης του active surveillance οι περισσότεροι ασθενείς είναι ικανοποιημένοι με την επιλογή τους και λίγοι φοβούνται τυχόν πρόοδο της νόσου. Ο ψυχολογικός παράγοντας αποτελεί αιτία εγκατάλειψης αυτής της επιλογής Latini DM et al. J Urol 2007

28. Επιβλαβή αποτελέσματα από τη θεραπεία • All therapies for localized prostate cancer can cause important harms Wilt TJ, et al. Ann Intern Med. 2008 • Death due to surgery occurs in approximately 0.5% of men and is high as 5% in older men or those with serious comorbidities Brawley OW, et al. CA Cancer J Clin. 2009 Wilt TJ, et al. Med Care. 1999 • Cardiovascular complications occur in 1–7% of Medicare eligible men Wilt TJ, et al. Med Care. 1999 Lu-Yao GL, et al. JAMA. 1993

29. SPCG-4 study: η ριζική προστατεκτομή αυξάνει την πιθανότητα σεξουαλικής δυσλειτουργίας σε σχέση με τη προσεκτική παρακολούθηση (1.2–18.0 for specific domains), την πιθανότητα ακράτειας (18% έναντι 2%) και την ανησυχία (29% έναντι 9%). Η προσεκτική παρακολούθηση σχετίσθηκε με χειρότερη λειτουργίατου εντέρου. Steineck G, et al. N Engl J Med. 2002 • Παρόλο που υπάρχουν οι επιπλοκές από τη TRUSBx , μπορεί η ενεργός παρακολούθηση να αποτελέσει παράγοντα μείωσης την υπερθεραπείας Schroeder BJU 2012

30. Επιμέρους Συμπεράσματα I -Cochrane Syst Rev 2013 Jan • Περιλαμβάνει στοιχεία από 5 RCT’s όπου αναλύονται στοιχεία από 341.342 ασθενείς • Συμπεράσματα: 1. Από την ανάλυση 5 RCT’s μόνο η μελέτη ERSPC έδειξε 21% μείωση cancer specific mortality σε άνδρες ηλικίας από 55-69 ετών 2. Συγκεντρωτικά αποτελέσματα όμως δεν δικαιολογούν mass screening με PSA 3. Το ενδεχόμενο κέρδος από το screening θα φανεί μετά από 10 έτη και για αυτό σε άτομα με προσδόκιμο <10-15 έτη να τονίζεται ότι δεν ωφελούνται Ilic et al , BJU Int 2011 -Οι υπάρχουσες αποδείξεις από τις τυχαιοποιημένες μελέτες δεν μπορούν να υποστηρίξουν την σε ρουτίνα χρήση του screening για τον προστατικό καρκίνο με PSA με ή χωρίς DRE Djulbegovic et al , BMJ 2010

31. Μια άλλη οπτικήΠροοπτική(φάσεις αντιμετώπισης του καρκίνου του προστάτη στο χρόνο…)

32. 1990 • Α’ Φάση: διάγνωση 1. Δακτυλική εξέταση 2. PSA 3. Διορθικό υπερηχογράφημα • Β’ Φάση : Θεραπεία 1. Ριζική προστατεκτομή 2. Τοπική ακτινολογία

33. 1990-2000 • Α’ Φάση: διάγνωση 1. Δακτυλική εξέταση 2. PSA 3. Διορθικό υπερηχογράφημα • Β’ Φάση : Θεραπεία 1. Ριζική προστατεκτομή 2. Τοπική ακτινοβολία 3. Active monitoring (καρκίνος κλινικά μη σημαντικός) -PSA < 10 -GS <7 -Μικρός σε μέγεθος

34. Παρόν και κυρίως μέλλον • Α’ Φάση: διάγνωση • Β’ Φάση:επιλογή των περιπτώσεων που χρήζουν ριζικής θεραπείας • Γ’ Φάση :Θεραπεία

35. ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ(Β’ Φάση) • Δείκτης κινδύνου υποτροπής με βάση το γονίδιο 32. Wu et al , PNAS 2013 • There is increasing evidence that serum biomarkershuman Kallikrein 2, early prostate cancer antigen,urokinase-type plasminogen activator/urokinase-typeplasminogen activator receptor, transforming growthfactor-β1 and interleukin-6/interleukin-6 receptor andgenetic biomarkers BRCA1 and BRCA2, Phosphataseand tensin homolog, cellular myelocytomatosisoncogene and NKX3.1 may predict for aggressive highgrade disease and are identifiable early in prostatecarcinogenesis. Vesprini et al , Curr Opin Urol 2013

36. Ρόλος του screening με PSA • Στη διφασική εποχή ίσως σώζει κάποιες ζωές με κόστος την υπερδιάγνωση και υπερθεραπεία • Στην τριφασική εποχή θα βοηθά στη διάγνωση αλλά δε θα συμμετέχει στην επιλογή για θεραπεία

37. ΤΕΛΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ Ι(take home , driving safely & watching your back message) Ι • American Cancer Society PSA και DRE ετησίως σε >50 ετών με ΠΕ>10 έτη • United States Preventive Services Task Force (USPSTF) • <75 ετών «εν οίδα ότι ουδέν οίδα» • >75 ετών ή ΠΕ <10 έτη το κόστος είναι μεγαλύτερο από το κέρδος

38. ΤΕΛΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΙΙ(take home driving safely watching your back message) ΙΙ • Δεσυστήνεται το ευρύ screening με PSA • Συστήνεται ως πρώιμη διάγνωση σε καλά ενημερωμένους «ασθενείς» • Πρώτο PSA στα 40 (GR B) • <1ng/ml επόμενο PSA σε 8 έτη • Δε χρειάζεται σε άτομα >75 ετών (χωρίς κλινική σημασία) EAU Guidelines 2013

39. Ευχαριστώ Καλό καλοκαίρι