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Diabète et VIH le risque diabétique en pratique

Diabète et VIH le risque diabétique en pratique. Vendredi 12 Octobre 2007 SFLS Strasbourg. Dr D. ZUCMAN –Réseau ville hôpital Val de Seine, Hôpital Foch (Suresnes). Qu’est-ce que le diabète?. Augmentation chronique du taux de glucose dans le sang

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Diabète et VIH le risque diabétique en pratique

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  1. Diabète et VIHle risque diabétique en pratique Vendredi 12 Octobre 2007 SFLS Strasbourg Dr D. ZUCMAN –Réseau ville hôpital Val de Seine, Hôpital Foch (Suresnes)

  2. Qu’est-ce que le diabète? • Augmentation chronique du taux de glucose dans le sang • Le niveau pathologique est fixé par les études épidémiologiques des conséquences cliniques de l’hyperglycémie • Anomalies micro-vasculaires (rétinopathie, neuropathie, néphropathie diabétique) • Atteinte des grosses artères : maladies cardiovasculaires

  3. Définitions (OMS-1999/2003) • Diabète : • Glycémie à jeun > ou = 1.27 g/L (7 mmol/L) • Glycémie post-charge > 2 g/L (11 mmol/L ) • Valeurs mesurées à 2 reprises • « pré-diabète » • Hyperglycémie Modérée à Jeun (HMJ): • entre 1.10 et 1.26 g/L • depuis 2003: 1.00 à 1.26 g/L • Intolérance au Glucose (IG): définie sur HGPO 1.40g/l (7.8 mmol) < Glycémie post-charge > 2 g/l (11 mmol/l)

  4. syndrome métabolique: définition 2005(International Diabetes Federation http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf)) • Obésité centrale • Tour de taille ≥ 94cm (homme), ≥ 80cm (femme) (valeurs européennes) • Plus au moins 2 parmi : • TG ≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L) ou traitement hypotriglycéridémiant • HDLc • homme < 40 mg/dL (1.03 mmol/L) • femme < 50 mg/dL (1.29 mmol/L) • PA systolique ≥ 130 mmHg ou diastolique ≥ 85 mmHg ou antihypertenseur • Glycémie à jeun ≥ 100 mg/dL (5.6 mmol/L) ou diabète de type 2 traité

  5. Métabolisme du glucose • Glucose= substance énergétique vitale : • cerveau • Foie : stockage/déstockage glycogène • Muscles++ • Glycémie : équilibre production/utilisation • Production du glucose • alimentation: (sucres rapides et sucres lents) • production hépatique du glucose • utilisation du glucose • Oxydation pour fournir de l’énergie • stockage sous forme de glycogène

  6. Contrôle hormonal de la glycémie • 4 hormones sont hyperglycémiantes • Glucagon • Cortisol • Adrénaline • Hormone de croissance • 1 seule hormone est hypoglycémiante: l’insuline

  7. Physiopathologie du DT2

  8. Gènes impliqués dans le DT2 • Glucokinase hépatique (MODY-2) • peroxisome-proliferator–activatedreceptor γ(PPARγ) facteur nucléaire régulant l’action de l’insuline. • Kir6.2: protéine régulant le canal potassique entrant qui détermine la sécrétion d’insuline • calpaïne 10: cysteineprotease d’expression ubiquitaire • hepatocyte nuclear factor 1et 4: facteurs de transcription qui régulent la fonction de la cellule pancréatique • transcription factor 7–like 2 (TCF7L2) facteur de transcription qui régule l’ expression des gènes du pro-glucagondans les cellules entéro-endocrine. • SLC30A8: transporteur de zinc spécifique Cellule ß • Gènes de développement pancréatique : HHEX, IDE, EXT2, ALX4……….

  9. Physiopathologie du diabète de type 2 autres anomalies • Anomalies mitochondriales notamment musculaires (Petersen KT, NEJM 2004 350:664-671) • Hypersécrétion de glucagon et carence de la voie des « incrétines » • Atrophie du tissu adipeux • Diabètes lipo-atrophiques humains • Souris transgéniques • Excès de tissu adipeux viscéral

  10. Conséquences du diabète • Symptômes liés au diabète: • Polyuro-polydypsie, • Amaigrissement, asthénie, faiblesse musculaire • Augmente le risque cardiovasculaire • Majoration de hypertriglycéridémie • Facteur de stéatose hépatique • Augmentation risque infectieux • Complications à long terme : rétine, fonction rénale, système nerveux. • Dégradation de la qualité de vie

  11. Diabète et infection à VIH : épidémiologie • Avant ARV : diabète rare (excepté pentacarinat de lomidine) • Sous ARV : fréquent, augmentation des cas avec durée du traitement • Prévalence du diabète (études transversales): • 5 à 15 % après 3 ans de trithérapie. • Combien après 15 à 20 ans? • Incidence annuelle (cohortes) • Problème: population de référence VIH-

  12. Prévalence du syndrome métabolique dans la cohorte MACS(Palella F. IAS 2005. Abstract TuPe2.2B18) • 1278 hommes: 710 HIV négatif et 568 HIV positif dont 411 sous HAART

  13. Diabète et infection à VIH: épidémiologie USA • Cohorte MACS(Brown TT Arch Intern Med. 2005 ;1179-84) • Prévalence : 14 %contre 5 % HIV- • Incidence annuelle: 4.7% patients/années HIV+ contre 1.4 HIV- • Étude WIHS : 1785 femmes(Justman J JAIDS 2003;32:298-302).incidence du diabète • sous IP: 2.8 pour 100 patient/année • Sous INRT: 2 pour • Naïfs d’ARV: 1.2% • Témoins VIH négatif :1.4%

  14. Diabète et infection à VIH: autres cohortes • Cohorte suisse(Ledergerber B Clin infect Dis. 2007; 45:111-119) • 14 500 patients HIV • Incidence: 0.44 pour 100 patients années • Cohorte DAD(De Wit S Glasgow 2006 PL9.5) • 23437 patients inclus • 435 nouveaux cas de diabète apparus pendant le suivi • Incidence du diabète = 0.59/100 patients-année

  15. Facteurs de risque du diabète sous trithérapie • Cohortes européennes et USA • Âge, • Poids • D4T, • Indinavir • durée du traitement par ARV • Parfois retrouvé DDI+D4T, DDI+tenofovir

  16. Diabète et infection à VIHcauses du diabète • L’origine du diabète est habituellement multifactorielle en partie iatrogène • La responsabilité de la trithérapie concerne • Les molécules en cours • Les molécules antérieurement reçues ayant provoqué des lipodystrophies séquellaires modifiant durablement le métabolisme énergétique • Lipo-atrophie périphérique • Accumulation centrale des graisses • Le rôle des facteurs associés à ne pas sous-estimer • Génétiques (antécédents) • âge • Hépatite C, cirrhose, pancréatite • Corticothérapie, transplantation, Interféron, hormone de croissance

  17. Patients VIH + avec LD traités par trithérapie (n=71) Contrôles appariés âge et BMI Framingham (n=213) Lypodystrophie et anomalies du métabolisme glucidique p=0.01 35.2% Pourcentage p=0.001 7.0% 5.2% 0.5% Intolérance au glucose glycémie à 2h>140 mg/dL Diabète glycémie à 2h>200 mg/dL Hadigan C et al.Clin Infect Dis 2001; 32: 130–139

  18. Quels ARV sont « responsables » du diabète • Les analogues nucléosidiques • Implication suspectée dès 1993 pour DDI (Munschi MN Diabetes Care. 1994:316-7). • Plusieurs mécanismes possibles • Atteinte pancréatique • Altération des cellules ß • Atteinte mitochondirale diffuse (foie, muscles, tissu adipeux) • Par le biais de la lipo-atrophie induite

  19. Rôle « diabétogène » des INRT • Effet de la D4T chez le volontaire sain(Fleischman A. CROI 2007 abstract 43) • Essai en double aveugle contre placebo, 30 j • 16 volontaires sains, D4T 30 ou 40 mgX2 • Clamp euglycémique hyperinsulinique • Biopsie musculaire J0-J30 • Fonction mitochondriale par spectroscopie P31 (phosphocréatine) • Résultats • DNA mitochondrial: -52% • Débit de glucose: -0.8 mg/kg/min • Diminution de la fonction mitochondriale

  20. Rôle « diabétogène » des IP • Très nombreux travaux in vitro • Quelques études chez le volontaire sain • Mécanismes d’action multiples • Inhibition de facteurs de transcription (SREBP) au niveau du tissu adipeuxet hépatique(Bastard JP, Lancet 2002; 1026) • Inhibition du protéasome par les IP(Liang JS.Nat Med. 2001; :1327-31). • Inhibition des transporteurs de glucose GLUT 4(Murata H AIDS 2002 ; 859-63) • Inhibition de la maturation de la lamine(Caron M et AIDS. 2003; 2437-44)

  21. Impact des IP sur la sensibilitéà l’insuline : ATV/r vs LPV/r chez des volontaires sains clamp euglycémique hyperinsulinémique LPV/r 400/100 ATV/r 300/100 À l’inclusion ATV/r LPV/r 0 180 n = 23 n = 24 Aire sous la courbe à 120 min 111,1 ± 7,7* 160 -5 140 110,6 ± 8,5* -10 120 - 9 P = 0,132 100 Diminution du taux d’élimination du glucose stimulé par l’insuline à J10 (%) -15 80 Taux de glucose moyen par OGTT (mg/dl) 95,3 ± 6,5 -20 60 40 -25 - 25 20 *P < 0,05 par rapport à l’inclusion P < 0, 001 -30 0 P = 0,023 (ATV/r vs LPV/r) -20 0 20 30 60 90 120 150 180 Minutes Noor MA. Lipodystrophy Workshop 2005, Dublin, Abs. 16.

  22. Impact des IP sur la sensibilitéà l’insuline : ATV/r vs ATV clamp euglycémique hyperinsulinémique ATV/r vs LPV/r [1] ATV vs LPV/r [2] LPV/r 400/100 LPV/r 400/100 ATV/r 300/100 ATV 400 0 0 n = 23 n = 24 n = 20 n = 20 -5 -5 < -1 P = NS -10 -10 - 9 Diminution du taux d’élimination du glucose stimulé par l’insuline à J10 (%) P = 0,132 -15 -15 -20 -20 -25 -25 - 25 - 24 P < 0, 001 P = 0, 008 -30 -30 P = 0,023 1. Noor MA. Lipodystrophy Workshop 2005, Dublin, Abs. 16 ; 2. Noor MA. AIDS. 2004;18:2137-2144.

  23. Quels sont les patients sous trithérapie à risque de diabète • Âgés • Antécédents familiaux de diabète • Surpoids • Lipodystrophie • Lipo-hypertrophie abdominale • Lipo-atrophie périphérique • « syndrome métabolique » • Hépatite C, cirrhose, pancréatite, • Antécédents thérapeutiques: D4T, DDI, Indinavir, corticoïdes…

  24. Comment dépister le risque de devenir diabétique • Dans la population générale • Les intolérants au glucose (IG) sont plus à risque de devenir diabétiques que les « hyperglycémie modérée à jeun » (HMJ). • risque de devenir diabétique à 12 ans • 9,1% pour les HMJ, • 32% pour les IG • 44% pour les patients qui associent les 2. • Pas de données disponibles pour les patients HIV

  25. Comment dépister le risque de devenir diabétique en pratique • Mesure le la glycémie • À jeun++++ • Après charge en glucose (cas particuliers) • Mesure le l’hémoglobine glyquée • Fixation du glucose sur l’hémoglobine • Dépendante de • Glycémie moyenne • Durée de vie des globules rouges (moyenne: 3 mois) • Valeur normale <6%

  26. Hyperglycémie Provoquée par voie orale =HGPO • Mesure de la glycémie après prise orale de 75 g de glucose • Permet de dépister le diabète • Inconvénients: rester 2 h à l’hôpital, goût écœurant • Indiquée si glycémie à jeun « limite »

  27. Intérêt de l’HGPO chez 175 patients sous trithérapie (Poizot-MartinAntiviral Therapy 2005; 10:L22.) • 175 patients, âge moyen 40 ans, 39% femmes, BMI médian 22.3 • Résultats de l’HGPO • 10.9% diabète • 12.6% intolérance au glucose • 26.3% des patients présentent une résistance à l’insuline • 13.7% Insulinorésistance et intolérance au glucose • 36.6% HGPO normale • La surface du tissu adipeux viscéral diffère selon les groupes • HGPO normale : 97.4 +/- 58.9 • Insulinorésistant : 127.2 +/- 69.5 • Intolérants au glucose : 134.5 +/- 79 • Insulinorésistance et intolérance au glucose : 173.5 +/- 67.2 • diabétiques : 164.8 +/- 74.3

  28. Méthodes de mesure de l’insulinorésistance • Insulinorésistance-hyperinsulinisme • Nombreuses définitions non consensuelles: • Insulinémie à jeun>15 mU/l • Insulinémie après charge en glucose • >52.5 µU/ml femme • > 72 µU/ml homme • Indice de HOMA (Homeostasis Model Assesment): glycémie à jeun (en mmol/l) x insulinémie à jeun en µU/ml/22.5) R>3 • Clamp euglycémique hyperinsulinique

  29. Difficultés pratiques d’interprétation des tests • Qualité mesure insulinémie • Qualité du jeûne • Hypertension portale

  30. Diabète et infection à VIHprévention • Choisir les ARV les moins toxiques • Dépister tôt les anomalies métaboliques • Alimentation pauvre en sucre rapide • éviter le surpoids • Faire de l’exercice • Prendre en charge tous les facteurs de risque cardiovasculaire

  31. Diabète et infection à VIHconclusions • Problème fréquent • Mécanisme multi-factoriel en partie iatrogène • Gravité propre • Répercussion psychique et sur qualité de vie • Prise en charge multi-disciplinaire

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