Actualit s dans les traitements du diab te de type 2

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Les points abords. Rappels sur les antidiabtiquesLeons des tudes rcentes Emploi prudent des traitements intensifsModulation des objectifsScurite CV des antidiabtiques Stratgie thrapeutique d'addition Surveillance glycmique Dfinitions du diabte Dpistage . Rappels sur les ant

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Presentation Transcript


1. Actualités dans les traitements du diabète de type 2

2. Les points abordés Rappels sur les antidiabétiques Leçons des études récentes Emploi prudent des  traitements intensifs  Modulation des objectifs Sécurite CV des antidiabétiques Stratégie thérapeutique d’addition Surveillance glycémique Définitions du diabète Dépistage

3. Rappels sur les antidiabétiques

4. Rappel : ADO pourvoyeurs d’hypoglycémies Sulfamides :Diamicron, Amarel, Glibenese, Daonil Glinides : Novonorm Stimulation de l’insulinosécrétion, indépendante du niveau de glycémie Modulation de la posologie : repas, activité, glycémies, association à l’insuline ou aux analogues de GLP1, insuffisance rénale Sécurité d’emploi : Surveillance capillaire minimale Appropriation des consignes de resucrage

5. ADO pourvoyeurs d’hypoglycémies - Problème spécifique lié la fixation sur les récepteurs cardiaques : suppression du préconditionnement ischémique (glibenclamide : interférence avec les canaux potassiques ) privilégier glimépiride (absence d’effet démontré) et gliclazide qui n’ont pas d’effet délètère après épisode coronarien aigu - CI rénale

6. ADO sans risque hypoglycémique Molécules associées à une prise de poids glitazones : pioglitazone Effets 2aires : prise de poids, rétention hydrique, augmentation de fréquence de l’insuffisance cardiaque, fractures Rosiglitazone : surrisque coronarien débattu CI : insuffisance cardiaque Molécules neutres vis à vis du poids metformine - inhibiteurs des glucosidases inhibiteurs de la DPP4 : gliptines Molécules associées à une perte de poids - analogues de GLP1

7. Les incrétines et incrétino-mimétiques Incrétines : hormones intestinales GLP1 : cellules L (iléon et colon) GIP: cellules K intestinales Effet incrétine 70% sécrétion de l’insuline : prise orale Facteurs de régulation Nutriments SN autonome/neuromédiateurs

8. Les incrétines -suite Dégradation : par la DPP4 DPP4 : protéase sérique ubiquitaire liée à la membrane ou soluble Rapide inactivation (inf 2 min) Fonction essentielle du GLP1 : stimulation de la sécrétion d’insuline glucose -dépendante

9. Les effets biologiques du GLP1 Effets principaux: pancréatiques Augmentation de la biosynthèse de l’Insuline Diminution de la sécrétion de glucagon Ralentissement de la vidange gastrique Effets cérébraux Action satiétogène : Diminution de l’appétit

10. Les incrétino-mimétiques Analogues de GLP1 : Résistants à la dégradation par la DPP4 Propriétés analogues à l’hormone native C « pharmacologiques » Exenatide : Byetta ( 2 injections de 5 puis 10 ug sc /j) Liraglutide : Victoza (1injection par j :0,6 puis 1,2 mg) Inhibiteurs de la DPP4 : gliptines Retardent la dégradation des incrétines endogènes Augmentent les C endogènes de GLP1 natif(?4-6), Administration orale : une prise par jour Sitagliptine : Januvia Vildagliptine : Galvus Saxagliptine : Onglyza

11. Les effets thérapeutiques des analogues de GLP1 Effets sur les cellules beta pancréatiques : Stimulation de la sécrétion d ‘Insuline glucose - dépendante Stimulation de la biosynthèse d’Insuline Restauration de la 1ere phase d’insulinosécrétion Augmentation des réserves insulinosécrétoires

12. Les effets thérapeutiques des analogues de GLP1 Effets sur les cellules alphapancréatiques : Inhibition de la sécrétion de glucagon, glucose-dépendante Effet tonique inhibiteur

13. Efficacité des Analogues de GLP1 : études de phase 3 Diminution de l’Hba1c : similaire /ADO de référence Amélioration du profil glycémique nycthéméral : Diminution des glycémies à jeun et post-prandiales Originalité : Diminution du poids (- 2 à 4 kg ) , Effet satiétogène

14. Analogues de GLP1: effets indésirables Nausées : (48 % des cas) Hypoglycémies (si SULF, dont la dose doit être diminuée ) : 25% Diarrhées : 15 % Développement d’Anticorps : 40 % (exenatide) Risque de malabsorption des médicaments

15. Les analogues versus gliptines Les analogues de GLP1: Gain un peu supérieur d’Hba1c Perte de poids significative et soutenue Formes injectables Fréquence des effets indésirables digestifs Les inhibiteurs de DPP4 : Excellente tolérance Quasi-absence d’hypoglycémie Absence de CI ou d’interaction significative Prise par voie orale Neutralité pondérale Risque lié à l’action sur d’autres substrats ?

16. Les interrogations Durabilité des effets? Niveau de preuve des effets trophiques pancréatiques ? Absence de données d’efficacité sur la prévention à long terme cardio-vasculaire

17. La place des analogues de GLP1 En cas d’échec d’une bithérapie par ADO Remboursement : trithérapie avec SU et METF Alternative : Aux glitazones ( association METF /SULF ) Aux sulfamides ( association METF/TZD ) À l’insuline (association ADO) Liraglutide : en bithérapie avec la METF Choix : fondé sur la physio-pathologie

18. La place des gliptines Plus précoce En association à la metformine Inhibiteurs de DPP4 : TUEURS de sulfamides ?

19. Quelques leçons des études récentes sur les traitements intensifiés

20. Première leçon Bénéfice durable du bon contrôle sur le risque de complications dégénératives Diabétiques de type 1 (maintien après 4 ans du bénéfice acquis malgré la progression de la maladie et l ’exposition à des niveaux gl +élevés Diabétiques de type 2 intérêt d’une intervention précoce au cours des premières années d’évolution -Facilité relative -Intensification progr, pour éviter les longues périodes hyperg -Recours plus précoce aux bithérapies, trithérapies et insulinothérapie

21. Deuxième leçon Dangerosité de l’hypoglycémie Paradoxe : HBa1c basse / mortalité accrue Trithérapies ,Quadrithérapie, Insulinothérapie « stratégie globale inadéquate ??«  Sujets ayant une longue durée d’évolution diabétique Sujets porteurs de MCV avérées Fréquence des hypoglycémies : faible niveau d’étude Rôle exact des hypoglycémies occultes : à élucider

22. Dangerosité de l’hypoglycémie Hypoglycémies nocturnes : allongement du QT, diverses arythmies ? Nécessité d’une intensification très progressive des traitements sur plusieurs mois Nécessité de définition d’objectifs intermédiaires raisonnables Priorité : limitation du risque hypoglycémique chez les sujets à risque CV

23. La sécurité CV des anti-diabétiques

24. La sécurité CV des antidiabétiques Hypoglycémiants et risque ischémique Absence de bénéfice démontré du tt intensif de l’hyperglycémie Absence de preuve formelle d’un bénéfice coronarien à long terme de l’INS METF : est associée à une réduction du risque CV PIOG : diminue le risque de nouvel IDM et d’AVC en prévention 2aire , mais augmente le risque d’I cardiaque

25. La sécurite CV Hypoglycémiants et risque ischémique ROSIG: n’a pas démontré de bénéfice CV en prévention 1aire (record) Surrisque coronarien : débattu Nouveaux AD : évaluation en cours ADO et insuffisance cardiaque GLIT : multiplient par 1,5 à 2 le risque d’H pour IC, mais n’augmentent pas la mortalite cv METF : est le seul AD associé à une réduction du risque d’IC

26. La sécurité CV ADO et insuffisance cardiaque METF : est le seul AD associé à une réduction du risque d’IC, est associée à un meilleur pronostic vital en cas d’IC Attention : données épidémiologiques nécessitant une confirmation

27. Individualisation des objectifs

28. Individualisation des objectifs Objectif habituel d’HBA1C inf à 7% Majorité des patients Diabète récent Absence de MCV Diabète débuté à un âge jeune Objectif : + strict , en l’absence de risque hypoglycémique significatif ou d’autres effets indésirables

29. Individualisation des objectifs Objectifs moins stricts : Atcd d’hypoglycémie sévère Espérance de vie limitée Complications micro-macroangiopathiques avancées Diabète de longue durée, pour lesquels les objectifs standard sont difficiles à atteindre

30. La stratégie thérapeutique d’addition

31. La stratégie d’addition HBA1C inf 6 % Régime seul HBA1c entre 6 % et 6,5% Metformine HBA1c entre 6,5 et 7 % Metformine +Inhibiteurs de la ddp4 ? tolérance, effet complémentaire /metf effet modéré : - 0, 7 % (hb initiale : 8 %) +Acarbose ?

32. La stratégie d’addition HBA1c sup 7 % Trithérapies orales Pioglitazone Effet sur les TG et la progression de l’athérome Prise de poids, rétention Gain de 1,2 % Sulfamides : Classe puissante Hypoglycémies prolongées Alternative : analogues de GLP1 Absence de risque hypoglycémique Perte de poids Forme injectable Gain : exenatide - 0,79 % , liraglutide : -1,12 (hb initiale 8 %+-)

33. La stratégie d’addition Si échec : Insulinothérapie Glycemie a jeun élevée : insuline lente Mec : défreination de la production hép de glucose Titration progressive Risque hypoglycémique nocturne Absence d’effet sur les glycémies postprandiales Dose élevée : fréquence du cancer augmentée ? Renforcement prandial : Analogues rapides : repas hyperglycémiant, tous Alternative : analogues de GLP 1??

34. L’autosurveillance glycémique

35. La surveillance glycémique : HAS Limitée à certains patients , en fonction des situations Inscrite dans une démarche d’éducation Ne doit pas être généralisée Ne doit pas être une mesure passive, n’entrainant pas de conséquences thérapeut immédiates Est un élément clé du traitement de certains diabétiques

36. La surveillance glycémique : HAS Intérêt : Détection d’une dérive glycémique Choix thérapeutique Importance de l’explication des enjeux fréquence fixation des horaires, objectifs glycémiques décisions thérapeutiques à prendre

37. Insulinotherapie en cours 4 /j: schéma intensif sinon 2-4 /j Insulinothérapie prévue 2-4/j Traitement par insulinosécréteurs 2 par semaine à 2 par j Traitement n’atteignant pas l’objectif 2/ sem à 2/J Définition des objectifs Avant les repas : 70 à 120 mg, - PP : inf 180 mg

38. Données récentes sur la surveillance Bénéfice : HBA1C : sup 8 % Adaptation du traitement en fonction des résultats Méta-analyse récente (10 etudes randomisées): Gain de 0,21 % ASG passive : source de dépression et d’angoisse

39. Données sur la surveillance Chez les diabétiques agés : Intérêt du renforcement (évènement intercurrent , traitement pouvant retentir sur l’équilibre ) Intervention d’une tierce personne en cas de perte d’autonomie Non observance : Importance de la motivation: intérêt du médecin et de l’équipe soignante

40. Données sur la surveillance Nécessité d’évaluation de l’exactitude clinique des systèmes de mesure de la glycémie capillaire

41. Nouveaux critères de définition du diabète

42. Critères de définition Propositions ADA : Glycémie à jeun à deux reprises Sup 1,10 gr : hyperglycémie a jeun Sup 1,26 gr : diabète HGPO (0-2 h ) Valeurs seuils : 1,10 -1,40 gr Valeurs diagn : 1,40-2 gr Glycémie random sup 2 gr, avec sp HBA1C Valeurs borne : 5,7% et 6,5% Inf 5,7 % : non diab, - entre 5,7 et 6,5 % : haut risque Sup 6,5 % : diabète

43. Critères de définition Arguments avancés pour utiliser l’HBA1c Marqueur qui intègre le ° d’exposition au glucose Absence d’influence de l’horaire du prélèvement (phénomène de l’aube) Absence de nécessite du jeûne, stabilité /chimique HGPO : faible reproductibilité, intolérance , influence de la vidange gastrique Objections HBA1C : critère spécifique mais peu sensible Absence de réel seuil , en dessous duquel le risque de diabète est nul

44. Critères de définition Objections Précision de la glycémie :+-2%, HB :4-5% ?moins bon coef de variation utilité pour les enquètes epidemiol ? Glycémie 2h HGPO : association avec les évènements CV Résultats contradictoires rendus possibles par l’association glycémie a jeun / HBa1c Limites de validité

45. Le dépistage

46. Etude ADDITION Deux enjeux : Dépister les patients diabétiques de type 2 Comparer une prise en charge intensive /convent . Etude d’intervention randomisée Durée : 5,3 ans 3 pays : danemark, pays-bas, RU Environ 3000 patients inclus Diagnostic : gl capill, gl veineuses, puis HBA1 Stratégie intensive : CHD, arrêt du tabac, HBA1c inf 7 %, PA inf 13/8;5, CT inf 5 mmoll , asp si anti-HTA

47. Etude ADDITION Cas : 60 ans, IMC : 31, HBa1c : 6,6 %, PAS 15 mm, fumeurs : 27 %, IDM: 6 %, ualb : 18 % Critère de jugement : décès CV+IDM, AVC non mortels, revascularisations et amputations Médts : Antihta :40%, versus 70-80 % fin d’étude Statine :10%, versus 70-80 % Antidiabétiques : 55 à 64 % en fin d’étude Résultats : absence de différence sign. , absence de surcroît de mortalité dans le groupe traité intensivement TX d’évènements survenus : plus faible que celui prédit dans les 2 groupes , traduisant une amélioration constante de la santé des diabétiques Hypoth 1 : groupe conventionnel «  trop bien soigné « ? Hypoth 2 : faisabilité du dépistage et de la prise en charge

48. Le dépistage : ANAES 1/ Un dépistage opportuniste - Au cours d’une consultation pour un autre motif - Sujet de + de 45 ans présentant : Origine non caucasienne /migrant Marqueurs du syndrome métabolique IMC sup 28 kg/m2 HTA HDL inf 0,35 g, et /ou Tg sup 2gr, et /ou dyslipidémie traitée

49. Le dépistage Un dépistage opportuniste - suite Sujet de + de 45 an présentant : ATCD de diabète familal ATCD de diabète gestationnel ou enfants de de PN sup 4 kg ATCD de diabète temporairement induit En cas de résultat négatif : Test tous les 3 ans Test annuel si hypergl a jeun Test plus rapproché si plusieurs marqueurs

50. Le dépistage 2 / Un dépistage communautaire Sujet de + de 45 ans en situation de précarité Modalités : Glycémie a jeun veineuse Mesure de la glycémie capillaire Mesure + de 2 h après le repas : 1, 20 gr Mesure - de 2 h après le repas : 1,50 gr Confirmation : glycémie veineuse 3 / Un dépistage simultané des autres FRCV

51. Références Correspondances en Metabolismes, Hormones, Diabètes et Nutrition : 11/2010 Dossier : securite CV des antidiabetiques Medecine des maladies Métaboliques : Supplement 1Vol 4: 09/2010: autosurveillance Glycemique Diabetologie pratique :n 28: 09/2010 Réalités en nutrition et en diabétologie n 24 : 02/2010 (G Slama : p 24)

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