Cocaina, estere dell’ac. benzoico, liposolubile agisce sul SNC e Periferico
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Cocaina, estere dell’ac. benzoico, liposolubile agisce sul SNC e Periferico passa facilmente la barriera ematoencefalica, attiva il rilascio e inibisce la ricaptazione di trasmettitori (dopamina, norepinefrina) nell'area di gratificazione.

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Presentation Transcript


Cocaina estere dell ac benzoico liposolubile agisce sul snc e periferico

Cocaina, estere dell’ac. benzoico, liposolubile agisce sul SNC e Periferico

passa facilmente la barriera ematoencefalica, attiva il rilascio e inibisce la ricaptazione di trasmettitori (dopamina, norepinefrina) nell'area di gratificazione.

blocco del reuptake di dopamina, norepinefrina e serotonina

aumento della disponibilità di dopamina a livello sinaptico

aumento della neurotransmissione mediata dalla dopamina

Alterazioni croniche:

supersensitivity per i recettori di dopamina, norepinefrina e serotonina

aumento del numero dei recettori postsinaptici per la dopamina

diminuzione del metabolismo della dopamina

inibizione del binding delle vescicole

aumento dell'attività della tirosinidrossilasi


Cocaina estere dell ac benzoico liposolubile agisce sul snc e periferico

Drug Activation of Dopaminergic Neurons

SIGMA-ALDRICH


Stimolatore cerebrale anestetico inibizione reuptake d1 d2 di dopamina e nor adrenalina firing

Stimolatore cerebrale anestetico Inibizione reuptake (-D1,+/-D2) di dopamina e nor-adrenalinaFIRING

Att.a2 e Ca influx: vasospasmo

Ischemia, alt. endoteli vasali, infarti

Gli effetti sono

di tipo colinergico

L'azione antidopaminergica sul VTA:disturbi

extrapiramidali(pseudoparkinsonismo)

Up regulation moppioidi e serotonina

Inib. firing dei neuroni serotoninergici del rafe dorsale,

E dei recettori muscarinici di tipo M nell’ippocampo

con recettori specifici in corteccia e nello striato, probabilmente s

Inib.recettori GABA

Inib.linfociti T

aumento prolattina

allucinazioni

Inib.diacilglicerolo:

aumento domanda di ossigeno necrosi

cefalee


Cocaina estere dell ac benzoico liposolubile agisce sul snc e periferico

diminuzione della risposta motoria, dell’ansietà, del senso critico e di valutazione.

Alto livello di dopamina: aumento recettori 13adrenergici(up regulation) per la dopamina

sensitizzazione postsinaptica

il blocco del reuptake inibisce la produzione di dopamina fino alla deplezione

memoria NMDA (glutammato) craving.

Il delirio agisce sulla diminuzione D2 e da qui l'ipertermia

(la temp è controllata da D1)

Gravidanza: aborto spontaneo Abruptio Placentae,nascita prematura,ritardo della crescita

Intrauterina,anomalie cardiache,osteogenesi imperfetta cranica,malf. tratto genito urinario

Il feto non metabolizza la cocaina né la BEG


Cocaina estere dell ac benzoico liposolubile agisce sul snc e periferico

Second Messenger Systems Involved in Reward and Addiction

SIGMA-ALDRICH


Cocaina estere dell ac benzoico liposolubile agisce sul snc e periferico

VIE CATECOLAMINERGICHE CENTRALI

Dopamina: ipotalamo-TIDA

substantia nigra-striato

VTA-nucleo accumbens

Noradrenalina: locus coeruleus

form.reticolare

Adrenalina: form.reticolare

RECETTORI ADRENERGICI

a1 adrenalina > noradrenalina postsinaptici eccitatori +Ca - K

a2 adrenalina > noradrenalina pre/postsin. Ecc/inib - Ca +K

b1 adrenalina = noradrenalina miocardio iuxtaglomerulari ecc

b2 adrenalina muscolo liscio inib

b3 adrenalina < noradrenalina adipociti

Effetti periferici adrenalina (noradrenalina, minor potenza sugli a e nessun effetto sui b2

Cuore: inotropo+, cronotropo-b1

Aumento consumo 02-angina,infarto

Eccitabilità, aritmie

Bradicardia riflessa

Aumento pressione-TIA,ictus

Vasocostrizione cutanea e renale a1

Vasocostrizione muscolo striato rilass.liscio b2

Iperglicemia e lipolisi

Effetti periferici dopamina

Bassa conc. Recettori D1(vasodilatazione)

Media conc. Recettori b1 (inotropo +)

Alte conc. Recettori a1 (vasocostrizione)

Effetti centrali catecolamine

dopaminaadrenalina-nor

Movimento-Parkinsonvigilanza-depressione

Processi psichici-schizofrenia

Gratificazione-dipendenza (D2 n.accumbens)


Cocaina estere dell ac benzoico liposolubile agisce sul snc e periferico

·infarto (miocardio, SNC, milza, placenta)

·aritmie cardiache

·ipertensione severa transitoria

·ictus

·iperpiressia

·convulsioni CAR

rabdomiolisi

microzoopsie

depressione per deplezione dop.

e in accompagnamento:

·iperprolattinemia

·diaforesi

·ipertermia

·midriasi

·deplezione sali e vitamine

effetto:

cronotropo positivo (aumento della frequenza),

inotropo(aumento della forza contrattile)

dromotropo (aumento della conducibilità sulle fibre)


Cocaina estere dell ac benzoico liposolubile agisce sul snc e periferico

L'effetto finale è di aumentata resistenza periferica (ipertensione)e di stress sul miocardio.

La situazione è aggravata dall'aumentata domanda di ossigeno.

La sintomatologia è dose dipendente anche se per le prime assunzioni gli effetti possono essere

severi anche a basse dosi: dolore toracico, palpitazioni, disritmie, dispnea, tachicardia.

Tipi principali di aritmie:

ATRIO: nodo del seno: bradicardia - tachicardia, disordini del ritmo atriali, contrazione sopra

ventricolare o atriale prematura (PAC), tachicardia parossistica atriale (PAT), flutter/fibrillazione

atriale o ventricolare, Wolf-Parkinson-White s.

VENTRICOLO: complessi ventricolari prematuri (PVC) tachicardia ventricolare (SVT),

Tachicardia parossistica (PSVT)

Un infarto del miocardio può essere una complicanza della coassunzione di metamfetamina.

La causa non è chiara ma si pensa ad una iperstimolazione simpatica con vasospasmo coronarico

e aggregazione piastrinica

Registrati casi di aneurisma dissecante dell'aorta.


Cocaina estere dell ac benzoico liposolubile agisce sul snc e periferico

La Cocaina ha effetti chinidinosimili con tossicità sui miociti causando ritardi nella

conduzione intraventricolare manifestati dall'alungamento del periodo QT.

Ad alte dosi si bloccano anche i canali Na rapidi con un aumento della fase refrattaria

0 con evidenza di una risposta inotropa negativa, bradicardia e ipotensione (pericolo!)

a causa della diminuzione della forza contrattile e per la presenza di disritmie.

Si può arrivare all'asistolia (bodypackers)

La deplezione cronoca di dopamina nel periferico aumenta il picco della fase ST

durante la fase astinente

L'endotelio delle coronarie riducono la produzione dei fattori di rilassamento

(EDRFendothelial cells release endothelium-derived relaxing factor),prostacicline

e antiaggreganti piastrinici.

Sono comuni miocarditi e miocardiopatie dilatative a causa dell’effetto inotropo.

A pH basso il Ca lascia i reticolo e depolarizza le membrane inducendo disritmie

e diminuisce la conduttanza fra le gap j con ritardo nella propagazione

Tali fenomeni possono simulare effetti di rientro.

Cocainomani con disturbi coronarici sono maggiormente esposti al vasospasmo

occlusivo e a lesioni aterosclerotiche.


Nei consumatori molto bassa la percezione del rischio

Nei consumatori è molto bassa la percezione del rischio

E' spesso associato il consumo di alcolici.

L’assunzione contemporanea di alcool determina la formazione di COCAETILENE

Cocaina e cocaetilene hanno effetto addittivo nell’inibire il reuptake di serotonina,

e questo spiega sia l’effetto “high” con etanolo

L’alcol inibisce le Esterasi che metabolizzano la cocaina: se l’etanolo viene assunto prima, la concentrazione plasmatica di cocaina sale del 30%.

Viceversa la concentrazione dell’alcool cala del 10% per l’az. di vasocostrizione


Cocaina estere dell ac benzoico liposolubile agisce sul snc e periferico

polare

apolare

ALCOOL ETILICO

Le monoamine cerebrali, noradrenalina, dopamina e serotonina coinvolte dall’alcool

Effetto bifasico: inibizione sui recettori degli aminoacidi eccitatori (NMDA)

incremento della azione GABAergica e della acetilcolina;

il release di dopamina, insieme con la secrezione dei peptidi oppioidi sarebbe responsabile

della azione gratificante dell’etanolo e della sua capacità di indurre dipendenza.

esposizione cronica: compromissione della trasmissione GABAergica e un prevalere di quella

glutamatergica, forse responsabili della tolleranza, e un deficit dell’attività colinergica

probabilmente connesso con i problemi della memoria.

attivazione dei recettori oppioidi in relazione alla sua azione sulla fluidità della membrana neuronale

HPA, GH, PRL

Tiroide endocrino s.immunitario


Cocaina estere dell ac benzoico liposolubile agisce sul snc e periferico

sostenimento dell’attività respiratoria,con depressione sospettare una contemporanea assunzione

di oppiacei, quindi l’antagonista naloxone (1-5 fiale e.v. da 0,4 mg,)

controllo dell’equilibrio acido-base

ECG per monitorare aritmie, in caso di extrasistoli a coppia o di tachicardia ventricolare fenitoina

o difenilidantoina 100 mg e.v. ogni 5’ fino a scomparsa dell’aritmia, fino a 1 gr. per evitare atassia,

diplopia e vertigini. Non usare come antiaritmico lidocaina, perchè è spesso usata come sostanza di taglio di cocaina. Le disritmie atriali correlate all'attivazione del simpatico e o all'ischemia del miocardio sono trattate col bbloccante esmololo per la sua rapidità d'azione e la breve emivita

per gli stati convulsivi diazepam o clonazepam lentamente e in perfusione

per l’ipertermia coperta refrigerante, tenendo conto che il raffreddamento deve essere lento: in caso

contrario l’effetto vasocostrittivo impedisce lo scambio di calore, nell’ipertermia maligna emodialisi con soluzione di dialisi refrigerata

l’ipertensione arteriosa va trattata con vasodilatatori: Na nitroprussiato nitroglicerina o fentolamina che come a-litico agisce più intensamente sul distretto venoso che su quello arterioso, b-bloccanti (labetalolo che agisce sui recettori adrenergici sia a che b); in alternativa si possono anche utilizzare Ca antagonisti (nifedipina, nimodipina in caso di angiospasmo cerebrale, controllando i valori pressori)

controllo della diuresi, rischio di necrosi tubulare acuta (allarme con iperKemia): diuretici attivi sull’ansa (furosemide) e, per Kemia sopra 5,5 mEq/L polistiren-sulfonato di Na o Na bicarbonato

mantenere i volumi di scambio senza brusche variazioni per il rischio di edema polmonare.

L'aumento di cTnT o TnI è indicativo per un danno cardiaco, ma la causa non è detto che sia fra quelle elencate (miocarditi ad es.embolia polmoinare,nefropatia cronica)


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