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二十一世纪是 生命科学的世纪

二十一世纪是 生命科学的世纪. 第五章 DNA 及基因组. 第一节 DNA 的结构与功能. 核酸研究简史. 第一阶段：核酸的发现. 第二阶段：发现核酸是遗传物质. 第三阶段：为分子生物学奠定基 础的时期. 第四阶段：分子生物学高速发展时期. 第一阶段：核酸的发现. 1869年 F.Miescher 从脓细胞中得到 核质 “ Nuclein ”. 1889年 R.Altman 从动物细胞与酵母 菌中制备了 核酸.

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Presentation Transcript

  1. 二十一世纪是 生命科学的世纪

  2. 第五章 DNA及基因组

  3. 第一节 DNA的结构与功能 • 核酸研究简史 第一阶段：核酸的发现 第二阶段：发现核酸是遗传物质 第三阶段：为分子生物学奠定基 础的时期 第四阶段：分子生物学高速发展时期

  4. 第一阶段：核酸的发现 1869年 F.Miescher 从脓细胞中得到 核质“Nuclein” 1889年 R.Altman 从动物细胞与酵母 菌中制备了核酸 1894年 A.Kossel 和A.Neumann 从胸腺 中提取核酸

  5. 1904年 Hammars 证明核酸中的糖是戊糖. 1909年 Levene和Jacobs鉴定核酸中的糖 是D-核糖. 1912年 Levene 认为核酸由4种核苷酸 组成 1929年 Levene 和Jacobs 确定胸腺核苷酸 中的糖是2-脱氧-D-核糖 1930年 正式提出核酸分为两大类： 核糖核酸（RNA） 脱氧核糖核酸（DNA）

  6. 第二阶段：发现核酸是遗传物质 1944年 Avery等揭示了DNA是遗传物质 1950年 Chargaff 以精确的实验数据 提出了“Chargaff 规则”

  7. 有荚膜的光滑型肺炎球菌（S型） 致病 无荚膜的粗糙型肺炎球菌（R型） 不致病 R型菌 R型菌 R型菌 + ＋ ＋ S型菌DNA S型菌DNA S型菌DNA （经蛋白酶水解） （经核酸酶水解） ↓ ↓ ↓ 部分克隆变为 部分克隆变为 不能变为 S型菌 S型菌 S型菌

  8. 1952年 Hershey Chase 通过噬菌 体感染细菌的实 验表明遗传物质 是DNA。

  9. 第三阶段：为分子生物学奠定基础的时期 1953年 Watson和Crick建立了 DNA双螺旋结构模型

  10. 1958年 * Kornberg等发现了DNA聚合酶 ( DNA polymerase) *Meselson 等提出半保留复制， 阐明DNA复制的机理 * Crick提出了遗传信息传递的 中心法则

  11. 1961年以后Jacob、Nirenberg和 Monod 等 取得三个有意义的进展 1) 证实了mRNA携带着DNA到蛋白质 合成机制所需要的信息 2) 发现了遗传密码 3) 发现了 蛋白质是靠转移RNA和核糖 体的帮助翻译的 1965年 中国科学家人工合成牛胰岛素 1970年 Temin等发现了从RNA→DNA 反转录现象，使中心法则更完善

  12. 第四阶段：分子生物学高速发展时期 1. 限制性内切酶 (1962年 Arber 第一个描述限制性 内切现象,1971年 Smith等纯化和鉴 定识别DNA特定位置的限制性内切酶)

  13. 2. 直读核苷酸序列方法 (1975年Sanger发明)

  14. 3. DNA体外重组技术 (1972年 Berg发明)

  15. 1981年 T.Cech发现四膜虫rRNA前体的 自我拼接, 称为ribozyme. 1982年 中国科学家人工合成酵母 丙氨酸tRNA 1985年 Mullis建立PCR技术

  16. 1990年 美国正式启动人类基因组计划。 (human genome project,HGP) 1997年 **我国以洪国藩教授为首的科学 家小组在世界上首次成功构建高 分辨率的水稻基因组物理图谱。 **英国爱丁堡罗斯林研究所首次 育成克隆羊。

  17. 1998年12月 一种小线虫完整基因组序列 测定完成，科学家第一次绘 出多细胞动物的基因组图谱 1999年9月 中国获准加入人类基因组计 划，负责测定人类基因组全 部序列的1%。我国科学家提 前两年于2001年8月26日。 绘制完成“中国卷”，赢得了 国际科学界的赞誉。

  18. 2003年4月 经过13年努力，人类在揭示生命奥秘、 认识自我的漫漫长路上迈出了重要的一步。 美、英、日、法、德、中等国政府首脑联 名发表的《六国政府首脑关于完成人类基 因组序列图的联合声明》。

  19. Breakthrough of the Year SCIENCE VOL 306 17 2004 • On Mars, a Second Chance for Life • 2. The Littlest Human • 3.Clone Wars • 4. DEJA condensates • 5. Hidden DNA Treasures • 6. Prized Pulsar Pair • 7.Documenting Diversity Declines • 8. Splish , Spash • 9. Healthy Partnerships • 10.Genes, Genes Everywhere

  20. **后基因组计划 （post-genome project） 又称为功能基因组学 （functional genomics）。 ** 蛋白质组（proteome）计划 又称为蛋白质组学（proteomics）

  21. ** 随着许多新的RNA功能陆续被发现， 2000年各国科学家提出了RNA组的研究， 称为RNA组学（RNomics）

  22. 二、医学分子生物学的应用 1. 疾病发病机理的研究 1） 遗传性疾病 2） 肿瘤 正常细胞→分化→停止增殖→程序性死亡 癌基因激活和抑癌基因失活→分化受阻→ 肿瘤细胞（永生型）

  23. 3） 病毒引起某些疾病 艾滋病 （AIDS） 获得性免疫缺陷综合症 HIV（Human Immuno deficiency Virus） 人类免疫缺陷病毒 病毒性肝炎（多种肝类病毒）

  24. 4）心血管疾病 Ⅲ型高脂蛋白血症的形成主要是由于 ApoE基因中第112位和第158位的G和C 发生变异，蛋白质肽链上原来 Arg 变成 Cys， 失去与ApoE受体结合的能力，使 血脂升高

  25. 5.其他疾病 如：A-1型短指（趾）症的致病基因位于 2号染色体上的IHH基因。IHH基因不单 控制着指节的缺失，而且还与身高密切 相关。

  26. 如:长寿与基因 2001年8月美国科学家对137对90岁以上的同胞兄妹的基因组学特点的研究结果，发现在第４号染色体D4S1565位点上，可能包括几个长寿基因，且这些老人普遍没有apoE-4基因。　　

  27. P16基因主导细胞衰老 　Ｐ16基因是一种细胞周期负调控子，研究人员将P16基因的重组载体导入人成纤维细胞，结果细胞衰老加快；但将其反义重组载体导入细胞后，抑制了P16的表达，结果细胞增殖能力增强，衰老速度减慢，DNA损伤修复能力增强，与衰老有关的端粒缩短减慢，结果是细胞寿命延长了20代。

  28. 导致精神分裂症的变异基因 　　众多精神分裂症患者在第２２号存在一个变异基因。正是这个基因变异导致人体脯氨酸代谢增多，而以前的动物试验表明，脯氨酸增多对神经元发育有不良影响。

  29. 弱智与癫痫相伴是一个基因发生变异 位于人体X染色体上一个基因。科 学家对全球范围内9个有遗传病史 的家族进行研究后发现，该基因发 生特定的变异，不仅会引发多种癫 痫症状，而且也会导致弱智。

  30. 2. 疾病的基因诊断 DNA诊断： *快速DNA点杂交 * 限制性内切酶酶谱分析法 *DNA限制性片段长度多态性 分析法 （RFLP） * 聚合酶链反应（PCR）

  31. 单纯性生长激素缺乏症(IGHD) (isolated growth hormone deficience) A B Kb 1 2 3 1 2 3 Kb 8.3 hcs-L 25.0 21.8 6.7 hcs-B 5.8 hcs-A 17.9 3.8 hGH-N 3.0 hGH-V 14.8 1.2 hHG-V 图中 A为BamHI酶解片段与hGH cDNA探针杂交放射自显影图 B为HindIⅢ酶解片段与hGHcDNA探针杂交放射自显影图 1 为正常人. 2 为IGHD患者. 3 为杂合子DNA hcs 为人绒毛膜促乳素. hGH 为人生长激素

  32. 短串联重复(short tandem repeat,STR)多态性分析 …GTCGTACGTGACACACACACACACACACACAGTACGATACGT… 42bp 42bp 46bp 40bp 42bp 40bp 父亲 …GTCGTACGTGACACACACACACACACACACAGTACGATACGT… …GTCGTACGTGACACACACACACACACACACACAGTACGATACGT… 母亲 …GTCGTACGTGACACACACACACACACACAGTACGATACGT… …GTCGTACGTGACACACACACACACACACACAGTACGATACGT… 孩子 …GTCGTACGTGACACACACACACACACACAGTACGATACGT… PCR结果的凝胶电泳： 父亲 母亲 孩子 46bp 42bp 40bp 图：某个CA2核苷酸重复的微卫星在一个家系中的PCR检测结果示意图

  33. RNA诊断： * RNA点杂交 *Northern印迹法 * RT－PCR 产前诊断、植床前诊断 3. 疾病的预防与基因治疗 1）采用基因工程产生疫苗药物 2） 基因治疗

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