Adapted from Lesch & Mossner, Biol Psychiatry 44 1998

1. Polimorfismo 5’-HT promotor del transporte (5’-HTTLPR,17q11) (SLC6A4) Variantes reguladoras Variantes estructurales Promotor de actividad 5-HTT Expresión 5-HTT Ingreso 5-HT Adapted from Lesch & Mossner, Biol Psychiatry 44 1998

2. SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí? Depresión, desórdenes de ansiedad, neuroticidad, Respuesta a SSRI, abuso de sustancias, alucinaciones SLC6A4: 5’HTTLPR polimorfismo Células: Señalización serotonina Sistemas: Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes

3. Serotonina (5-HT) y temor 5-HT fuertemente implicado en conducta emocional: 5-HT sinapsis blanco para drogas que alteran el humor SSRI efectivo contra pánico, ansiedad y depresión 5-HT1A agonistas parciales son efectivos ansiolíticos 5-HT1A ratones inconscientes exhiben aumento de temor/ansiedad 5-HTT ratones inconscientes exhiben aumento de temor/ansiedad

4. Circuito del temor y la amígdala MGN (auditivo) PERI (visual) INS/PIL (somático) HIP (espacial) PIR (olfativo) • Serotonina y la amígdala • 5-HT señalando y neuro-excitabilidad • 5-HTT ratones inconscientes aumentan • el condicionamiento al temor

5. SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí? Depresión, desórdenes de ansiedad, neuroticidad, respuesta a SSRI, abuso de sustancias, alucinaciones SLC6A4: 5’HTTLPR polimorfismo Células: Excitabilidad mediada por serotonina Sistemas: Amígdala procesando el estímulo de temor Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes

6. Pocesamiento perceptual de facies de temor empleando la amígdala “observando la emoción”

7. Hipótesis La respuesta de la amígdala durante el procesamiento perceptual del estímulo de temor será mayor en portadores de s que en II homocigotos ll es genotipo

8. Genotipo 5’-HTTLPR y fMRI durante el procesamiento perceptual de facies de temor Primera cohorte n=14 Segunda cohorte n=14 p<.05 corregido portadores del alelo s muestran una mayor respuesta de la amígdala que individuos homocigotos II

9. Conclusión: Portadores del alelo 5’-HTTLPR s tienen volumen reducido y excitación exagerada de la amígdala, durante el procesamiento perceptual del estímulo de temor, un mecanismo probable de su relativamente exceso de temerosidad (ansiedad y neuroticidad) y susceptibilidad para depresión. Síntomas autoreportados de depresión ents Número de eventos estresaantes en la vida

10. Factor neurotróffico derivado del cerebro y plasticidad neuronal • Aumenta la sobrevida cortical de las neuronas • Esculpe patrones de inervación de glutamato • Incrementa eficacia sináptica del glutamato • Modula LTP en hipocampo • Aumento de expresión durante memoria espacial • Aumento de expresión por tratamientos antidepresivos • Asociaciones genéticas: Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, desorden bipolar, esquizofrenia

11. Val66 Met66 PEPTIDO SEÑALADOR TRUNCADO proBDNF (28 kDa) ACTIVIDAD DESCONOCIDA El gen BDNF 11p13 11p14 CROMOSOMA 11 297 681 1040 1353 BP 1 468 PROMOTOR 492 5´ CODON INICIAL G492 A492  Val66 Met66 CODON FINAL proBDNF (32 kDa) PUEDE SER ACTIVO EXTRA- CELULAR A RECEPTORES TrkB PEGADA EN RED TRANS-GOLGI NETWORK y/o VESICULAS INMADURAS PEGADA EN RETICULO ENDOPALSMICO O Val66 Met66 PEPTIDO SEÑALADOR BDNF MADURO (14 kDa) ROL ESENCIAL EN DESARROLLO, SOBREVIDA Y FUNCION DE NEURONAS

12. Pro BDNF GFP Tráfico intracelular de alelos BDNF en nuronas cultivadas del hiopocampo ValMet Constructor de vector: GFP MAP2 MERGED BDNF val Transporte dendrítico BDNF met BDNF val Empacado peri-nuclear BDNF met

13. Pro BDNF GFP Secreción diferencial de alelos BDNF Secreción constitutiva ValMet BDNF Secretion (pg/ml) vBDNF mBDNF Secreción regulada * BDNF Secretion (pg/ml) Ctr +K+ Ctr +K+ Egan et al Cell (2003)

14. BDNF: ¿A dónde vamos? Desorden bipolar, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, efectos antidepresivos BDNF: Polimorfismo val66met Células: Tráfico intracelular y secreción regulada Conducta: Interacciones funcionales complejas y fenómenos emergentes Sistemas Procesamiento en hipocampo de memoria

15. Genotipo BDNF val66met y memoria episódica F(2,130)=5.04, P = 0.008

16. Memoria incidental declarativa involucrando al hipocampo Cuadro incidental codificando la tarea Activación hipocámpica “¿Interno o externo?” “¿Nuevo o viejo?

17. Genotipo BDNF val66met y función hipocámpica durante memoria declarativa Sujetos: 14 individuos val/val 14 portadores met (12 val/met) 6 femeninos 6 femeninos media de edad: 30 media de edad: 30 media de CI: 110 ±1.5 media de CI: 108 ±2.1 4 portadores apo ε4 3 portadores apo ε4

18. BDNF 66met está asociada con reducción del compromiso del hipocampo durante el procesamiento de la memoria val/val (N=14) > val/met (N=14) Grupos pareados por edad, género, CI, educación, apo ε4 Codificación SPM 99, p<.05, corregida Recuperación

19. ¿Qué acerca de conducta? No diferencia significativa entre grupos en tiempo de reacción durante el tiempo de codificación o de reconocimiento No diferencia significativa entre grupos en seguridad durante codificación (95% v. 93%, p>.2) Pero, diferencia significativa entre grupos en seguridad durante reconocimiento grupo val = 91.6% ± 1.5% grupo met = 84.5% ± 2.6% F(1,26)=5.69, p<0.02 Hariri et al J Neurosci 2003

20. Genotipo BDNF val/met, activación hipocámpica y predicción de reconocimiento de seguridad Variación en realización de memoria variability of recall 5% 25% 25% Activación hipocámpica durante recuperación 5% Interacción de genotipo BDNF y activación hipocámpica durante codificación

21. Desorden bipolar, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, efectos antidepresivos BDNF: Val66met Sistemas: Procesamiento en hipocampo Células: Tráfico intracelular y secreción regulada Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes Conclusión: Genotipo BDNF val66met afecta la función neuronal en hipocampo y el procesamiento de la memoria.

22. CBDB/NIMH: Investigadores Genética clínica Michael Egan Terry Goldberg Thomas Hyde Lewellyn Bigelow Genética molecular Bhashkar Kolachana Krishna Vakkalanka Rishi Balkissoon fMRI/MRSI Joseph Callicott Venkatta Mattay Allesandro Bertolino Ahmad Hariri SPECT Andreas Heinz Douglas Jones NICHD Masami Kojima Bai Lu

23. Genes, Cognición y emoción: Conclusiones Síndromes psiquiátricos Genes Células Conducta Sistemas Genes que está débilmente relacionados a síndromes psiquiátricos están relativamente fuertemente relacionados a la función de sistemas neuronales involucrados en el proceso de la información cognitiva y emocional en el cerebro.

24. Genes, cognición y emoción: Algunas implicaciones Síndromes psiquiátricos Genes Conducta Células Sistemas Probablemente no hay genes para enfermedades mentales, per se, pero hay variaciones genéticas que impactan la información relevante procesada en el cerebro. La elaboración de la arquitectura genética del procesamiento en estos circuitos, revisará conceptos de desórdenes mentales. Elaboración de las repercusiones de las variaciones genéticas sobre estos sistemas identificará mecanismos causales/de susceptibilidad y nuevos objetivos terapéuticos.