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  1. Cambio en el Paradigma de la Clasificación Pronóstica.Clasificación Según Marcadores Biológicos. César A. Rodríguez Sánchez Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Salamanca

  2. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos • El Cáncer de Mama constituye una entidad clínica HETEROGÉNEA • Las Clasificaciones CLINICAS e HISTOLÓGICAS empleadas no permiten en la mayor parte de los casos contemplar la variedad de comportamientos clínicos (pronóstico y respuesta a tratamiento) que acontecen en el curso clínico de la enfermedad. • FACTORES PRONÓSTICOS • FACTORES PREDICTIVOS

  3. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos • FACTORES PRONÓSTICOS • Medida biológica o clínica asociada a resultados en términos de SG y/o SLE,en ausencia de un tratamiento específico. • FACTORES PREDICTIVOS • Medida asociada a la respuesta de un tratamiento en particular

  4. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. • SUBTIPO HISTOLÓGICO • SUBTIPO INCIDENCIA (%) 5 y OS (%) • Ca. Ductal Infiltrante 70 80 • Ca. Lobulillar Infiltrante 10 85 • Ca. Inespecíficos y lobulillares, • ductales inf. Mixtos 13 80 • Ca. Medular 3 85 • Ca. Mucinoso (coloide) 2 95 • Ca Papilar 1 95 • Ca Tubular 1 95

  5. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. Berg et al. Cancer 1995

  6. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. 1.00 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 • GRADO HISTOLÓGICO GRADO 1 GRADO II Tasas de SG TODOS GRADO 3 GRADO 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Años Henson et al. Cancer. 1991

  7. GRADO COMBINADO (NOTTINGHAM o SBRM)

  8. El Grado es variable pronóstica, independientemente de la forma de medirlo La introducción del SBR disminuyó la variabilidad interobservador La modificación SBR (Nottingham) es variable pronóstica independiente, ampliamente aceptada. “En los pacientes N0 el Grado (Nottingham) es el factor pronóstico mas fuerte de recidiva y metástasis”. Le Doussal. Cancer. 1989

  9. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. • TAMAÑO TUMORAL

  10. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. • AFECTACIÓN AXILAR Hayes et al. J Natl Cancer Inst. 1996

  11. 100 80 60 40 GANGLIOS N0 GANGLIOS 1-3 GANGLIOS ≥ 4 12 24 36 48 60 72 84 Carter et al. Cancer.1989

  12. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos. • ESTADIO

  13. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos. • RECEPTORES HORMONALES Rec. ESTRÓGENOS Rec. PROGESTERONA %BC Positivo Positivo 50-70 % Positivo Negativo  30 % Negativo Positivo  30 % Negativo Negativo < 10 % Probabilidad de respuesta a tto hormonal en CMM

  14. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos. 1.0 .75 .50 .25 0 • RECEPTORES HORMONALES RH + RH DESCONOCIDO RH - 0 120 240 360 480 600 Quiet et al. J Clin Oncol.95

  15. Cáncer de Mama. Factores Pronósticos y Predictivos. Factor Pronóstico Amplificación de HER2/neu Factor Predictivo

  16. Clasificaciones Clínicas e Histológicas ClásicosModelos Pronósticos y PredictivosLIMITACIONES

  17. Desarrollo de una nueva clasificación molecularDesarrollo de nuevas herramientas pronósticas y predictivas

  18. Luminal A (RE+++ RPg +++, Her2 -) Patrón expresión similar a células Epit. Luminales (Superficial) Alta expresión gen RE, y genes asociados a activación RE: LIV1, ciclina D1 Expresión de citoqueratinas de tipo luminal 8/18 20% mutaciones P53. Baja expresión de genes de prolif. • Luminal B (RE+ RPg +/-, Her2 +) Moderada/Baja expresión de genes RE. Mayor expresión de genes de prolif. Mayor expresión de genes expresados en los subtipos basal-like y cerbB2+. • HER2+, RE- Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de ErBB2. No confundir con los tumores HER2+ por IHC ó FISH+ RH -, expresa genes GRB7, p53 (71%), y grado III • Basal-like Patrón expresión similar a células Epit. Basales y cel. mioepiteliales RE-, RP-, HER-2 -, EGFR + (>50%) Citoqueratinas basales 5/6 y 17. Alta expresión de queratina y laminina., Expresión de genes de prolif, (ki 67, y Topo II) Mutaciones de p53 (82%), Relacionado con BRCA1 Grado III

  19. Luminal A (RE+++ RPg +++, Her2 -) • 67% de los tumores • Bajo grado • Subgrupo de mejor pronóstico • Baja tasa de recaidas. • Grupo de bajo riesgo (< 10%)(Oncotype DX) • Alta tasa de respuestas a Hormonoterapia • No beneficio de la Quimioterapia. • Luminal B (RE+ RPg +/-, Her2 +) • 16% de los tumores • Moderada/Baja expresión de genes RE • Mayor expresión de genes de prolif. • Grupo de riesgo medio/alto (10-20%; 35%) (Oncotype DX) • Pueden expresar Her2+ • Beneficio de la QT+HT • Probable mayor beneficio de Inh.Aromatasa

  20. HER2+, RE- (7%) • Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de ErBB2. • RH -, expresa genes GRB7, p53 (71%), y grado III • Mal pronóstico • Alta tasa de respuestas a QT con Antrac y Taxanos (46%). • Tratamiento Diana especifico con Trastuzumab • Basal-like (Triple Negativo) (15-20%) • Patrón expresión similar a células Epit. Basales y cel. mioepiteliales • RE-, RP-, HER-2 -, EGFR + (>50%) • Citoqueratinas basales 5/6 y 17. Alta expresión de queratina y laminina., • Expresión de genes de prolif, (ki 67, y Topo II) • Mutaciones de p53 (82%), Relacionado con BRCA1 • Grado III

  21. 80-90% de los Ca mama con mutaciones en BRCA1 son Basal-Like

  22. Carey LA. Et al The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007

  23. YEAR Develop real-time RT-PCR method for paraffin block 2001 Select candidate genes (250 genes) 2002 Model building studies (N = 447, including 233 from NSABP B-20) 2002 2003 Commit to a single 21-gene assay Validation studies in NSABP B-14 and Kaiser Permanente 2003

  24. 16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies PROLIFERATION Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2 ESTROGEN ER PR Bcl2 SCUBE2 GSTM1 BAG1 INVASION Stromelysin 3 Cathepsin L2 CD68 REFERENCE Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC HER2 GRB7 HER2 Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.

  25. <10% 20-35% 10-20%

  26. <10% 10-20% 20-35%

  27. Estima la recurrencia de pacientes RE+ tratadas con TAM • Estratifica en grupos a las pacientes que se benefician de TAM ó de QT CMF Bajo Riesgo: Mínimo beneficio de la QT y Beneficio importante deTAM Alto Riesgo: Beneficio importante de la Quimioterapia. • Mínimo beneficio de TAM Sin embargo: • Pacientes con níveles bajos de RE se benefician menos del TAM que con altos níveles • Pacientes con bajo riesgo de recurrencia se benefician menos de la QT

  28. VALIDACIÓN MammaPrint TM ESTUDIO MINDACT

  29. VALIDACIÓN ONCOTYPE DX TM ESTUDIO TAILORx R *Oncotype DX recurrence score † Physician’s choice for hormonal therapy and chemotherapy