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白血病治疗进展

中山大学附属三院血液科 刘加军 2008.7. 白血病治疗进展. 联合化疗 诱导分化治疗 : ATRA, 9-cis-RA, VitD3, PB 造血干细胞移植 免疫治疗 : tumor vaccine, DBI 基因治疗 : Modifying tumor, immune response, Modulation of chemo-sensitivity 靶向治疗： ATRA, As2O3, Anti-CD33, Gleevec . 急性髓细胞白血病的治疗. 瑞金医院报告： 目前标准治疗方案： DA

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  1. 中山大学附属三院血液科 刘加军 2008.7 白血病治疗进展

  2. 联合化疗 诱导分化治疗: ATRA, 9-cis-RA, VitD3, PB 造血干细胞移植 免疫治疗: tumor vaccine, DBI 基因治疗: Modifying tumor, immune response, Modulation of chemo-sensitivity 靶向治疗：ATRA, As2O3, Anti-CD33, Gleevec 急性髓细胞白血病的治疗

  3. 瑞金医院报告： 目前标准治疗方案：DA 柔红霉素 45mg/m2 d1~d3 阿糖胞素 200mg/m2 d1~d7 M3 诱导分化治疗：砷剂 维甲酸 诱 导 治 疗

  4. 多中心随机对照研究诱导方案有如下： Ida AMSA Acla MTN Ida 8~12 mg/m2 d1~d3 MTN 8~12 mg/m2d1~d3 Acla 20 mg ~ 40 mg/d d1~d3 AMSA 75 mg ~100 mg/dd1~d5~d7 与DNR联合使用

  5. 目前建议初治患者 1.应用更大剂量柔红霉素 2.应用其他蒽环类或蒽醌类:Ida、MTN 多年来，有多种3+7变异方案的使用 但结果（CR率）大致相同 诱导治疗的改进

  6. 方法：大剂量Ara-c 或添加Vp-16 结果：对CR率并无影响 但可影响无病存活，延长持续 缓解（CR)时间 强化诱导治疗

  7. 目前:对初治AML患者均推荐3+7方案 包括有不良细胞遗传学特征 以及其他继发性白血病 尽管报导其他诱导治疗较佳，但无资料证实这些方案优于标准3+7方案 诱导治疗建议

  8. 据不同预后因素采用不同缓解后治疗 预后因素: 细胞遗传学 是影响预后的主要因素 低危、中危、高危 缓解后治疗

  9. AML患者核型与预后关系 核型异常 5Y存活(%) t(15;17) 65 t(8;21) 65 inv(16) 65 正常 45 8三体 45 11q23 45 -7 10~15 5q- 10~15 复合性(>3) 10~15

  10. 诱导及缓解后治疗(细胞遗传学) 低危 中危 高危 诱导 标准7+3或类似方案 缓解后 HLA相合供者 HD Ara-c 仅早行Allo异植 2~3疗程 无供者 APSCT HD Ara-c HD Ara-c 2~3疗程 2~3疗程 自身移植 +自身移植 强烈化疗或自身移植 应用无关或半 前给予单抗治疗 相关供体 今后研究

  11. 缓解后资料分析： 诱导治疗CR率:85%左右 强烈的诱导缓解后治疗:5年OS为>50% 一般认为：HDAra-c是最成功缓解后治疗 伴有利细胞遗传学改变的AML

  12. 缺乏随机对照研究证实其疗佳 相对较高移植相关死亡率 异基因移植不可被推荐为本组患者的标准治疗 小移植和依赖于GVL免疫作用的疗效有待于进一步确认 异基因移植

  13. ≤55-65岁有HLA相合家庭供者 推荐异基因移植治疗 无HLA相合兄妹：HD Ara或类似方案 细胞遗传学中危AML患者缓解后治疗

  14. 对有相合兄妹供者为最佳治疗方法 ——从复发率最低可判断 大宗回顾性研究： 三年存活率65% 三年复发率18% 但美国研究组未证实上述结论 (样本较小) 移植时间以尽早为好 中危AML患者缓解治疗异基因移植

  15. HD Ara-c:1.5g/m2——3g/m2 三个疗程为佳 最佳HD Ara-C时限和总剂量 目前尚无定论 中危AML患者缓解后治疗大剂量化疗

  16. 复发率 5年存活 HD Ara-c+Auto 35% 55% HD Ara-c 55% 48% 自身移植前所需HD Ara-c疗程和强度尚无明确概念 2个疗程大剂量化疗后收集干细胞可达最低移植相关死亡率 目前正结合抗CD33单抗 自身移植对中危AML患者

  17. 最初反应率可>50%,但总的长期存活仍很差,无论采用何种方法最初反应率可>50%,但总的长期存活仍很差,无论采用何种方法 有HLA家庭供者,诱导缓解后仅早行异基因移植 伴不利遗传学改变AML型

  18. 初诊，原发性耐药细胞仅占1/106以下 故诱导治疗标准剂量Ara-c一般均有效,而HD Ara-c并不提高CR率 病程长，复发多，耐药细胞↑ HD Ara-c 克服耐药细胞株 大剂量 Ara-c

  19. FLAG方案治疗AML

  20. Fludarabine: 30mg/m2 30Min静滴 第1-5天 Ara-C2g/m2 4小时静脉滴注 第1-5天（Flu开始输注4小时后）　 G-CSF 300ug 第0-6天或直到中性粒细胞恢复 标准FLAG方案

  21. FLAG方案的理论基础

  22. FLU有效提高Ara-CTP浓度 1000 Ara-CTP uM 800 600 400 福达华 200 Ara-C Ara-C 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 小 时

  23. G-CSF使白血病原始细胞进入周期 增加白血病细胞对Ara-CTP的敏感性 Flu+ HD Ara-C可致严重骨髓抑制， G-CSF可刺激中性粒细胞恢复 G-CSF的作用

  24. FLAG治疗复发难治性AML的结果

  25. 方案： Fludara: 30mg/m2, 0.5 h, iv (Ara-C前4小时) Ara-C: 0.5g/m2/h×2-6h/d×6 iv (1-3g/m2/d) MD Anderson Cancer Center的FA方案治疗复发难治AML

  26. 在缓解时间在1年以上的复发AML病例中，FA方案的诱导治疗取得明显优于中剂量或高剂量Ara-C方案的完全缓解率。在缓解时间在1年以上的复发AML病例中，FA方案的诱导治疗取得明显优于中剂量或高剂量Ara-C方案的完全缓解率。 推荐Ara-C剂量：2.0g/m2/d, 1-5d 更进一步的研究，可以加用G-CSF。 结论：

  27. 英国多中心、开放性非随机性对照FLAG方案Ⅱ期临床试验：83例AML英国多中心、开放性非随机性对照FLAG方案Ⅱ期临床试验：83例AML

  28. 入组患者共计51例。 标准方案治疗病例37例，男性21例，女性16例。中位年龄39岁。 非标准方案治疗病例14例，均为Ara-C剂量过小（＜1g/天）。其中男性8例，女性6例。中位年龄43岁。 FLAG方案治疗难治、复发AML（上海研究组）

  29. 治疗反应

  30. 胃肠道反应：10例 静脉炎：1例 心脏损害：1例 均可耐受完成治疗 安全性及副反应

  31. 37例复发难治AML患者OR率为62.16 %，其中CR率为54.05%，一疗程CR率为48.65%。 FLAG方案可作为AML患者二线治疗的选择。 Ara-C剂量不足，骨髓抑制不严重可影响疗效。化疗时是否合用G-CSF对疗效影响不显著 。 结 论

  32. FLAG方案在一线治疗AML的应用

  33. FLAG与Ara-C单药治疗初治AML和高危MDS的随机对照研究FLAG与Ara-C单药治疗初治AML和高危MDS的随机对照研究 CR或PR 入组标准 134例入组 高危MDS(91例，平均年龄64岁)或 老年AML(43例，平均年龄67岁) 巩固化疗： Daunorubicin: 45mg/m2 1-3d Ara-C: 200mg/m2 1-7d R 1疗程 G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130

  34. FLAG与Ara-C单药的细胞内Ara-CTP含量比较

  35. FLAG与Ara-C单药的疗效比较

  36. 总 结

  37. 化疗分两个阶段：第一阶段：诱导缓解治疗 目的是迅速、大量减少体内白血病细胞负荷，达到CR。第二阶段：缓解后治疗（包括巩固强化治疗、维持治疗和CNSL防治等），目的是消灭体内残存白血病，延长生存期。 成人急性淋巴细胞白血病的化疗

  38. VP方案：成人ALL的CR率≤50%。 VDP方案：CR率可增至72％-89％。 VDCP方案：CR率可增至80％左右。 VDLP或VALP方案：VCR、DNR(或Adr)、L-asp和Pred四药联合成为ALL最获公认和广泛使用的诱导治疗方案,CR率70-94％。 诱导缓解治疗

  39. 研究组 年代 病例数 CR率 LFSGMALL02/84 1993 562 75% 39% at 7yCALGB 1998 198 85% 36% at 3yMRC/ECOG 1999 920 89%MDACC 2000 204 91% 38% at 5yNetherlands 2001 193 82% 35% at 5yGIMEMA0288 2002 794 82% 29% at 9y 成人ALL的疗效

  40. CALGB: Cancer and Leukemia Group B GMALL: Germany ALL Group ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group MRC UK Medical Research Council MDACC: The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center. Abbreviations

  41. 1．诱导治疗：VDCLP方案 （I） 2．早期巩固强化治疗 A．CAMML方案（II） B．大剂量MTX方案 （III） C．MA方案（IV） 3．CNS白血病预防治疗 天津血研所ALL治疗方案

  42. MTX 12mg d2, AraC 100mg d8(每疗程) 高危组： IT 16次 低危组： IT 4次 未知危险组： IT 8次 (在第2-4疗程完成) 有神经根浸润症状者放疗： 24-30Gy（10-12次） MDACC CNSL预防措施：

  43. A．COAT(VM26)P方案（V） B．VDLP方案 （VI） C．大剂量MTX方案 （VII） D．AA (Amsa+AraC)方案 （VIII） 晚期强化（天津血研所）

  44. 每月1疗程，A、B方案交替进行，至缓解后3年。每月1疗程，A、B方案交替进行，至缓解后3年。 A．VMMP方案 VCR 2mg，IV，第1天， 6-MP 60 mg/M2/天，PO，第1-14天， MTX 20 mg/M2/天，PO，第8、15天， Pred 1 mg/Kg，PO，第1-14天。 B．MM方案 6-MP 60 mg/M2/天，PO，第1-14天， MTX 20 mg/M2/天，PO，第8、15天。 维持治疗（天津血研所）

  45. 1997年6月至2005年12月收住的初治成人ALL患者191例，采用FAB及MIC分型诊断标准确诊。 男性106例 女性85例 中位年龄 28(14～69)岁 中位WBC 13.36(0.74-1200)109/L 中位血红蛋白 77.5(34～194)g/L中位血小板 47(3.00～328)109/L 天津血液病医院病例资料

  46. B-ALL 147例(87.5%)pro-B-ALL 35例(23.8%)Common B/pre B-ALL 112例(76.2%) *My+B-ALL 25例(17%) T-ALL 21例(12.5%) 免疫表型特点(168例)

  47. 共129例,占67.5%正常核型 47例(36.4%)异常核型 82例(63.6%)数量异常 22例(17.1%)复杂核型 5例(3.9%)t(9:22)易位 23例(17.8%) 其他核型异常 32例(24.8%)**t(9:22)/BCR-ABL+病例 28例(21.7%) 染色体核型分布

  48. 共166例患者接受治疗，149例患者为VDCP、VDLP、VDCLP方案诱导治疗。共166例患者接受治疗，149例患者为VDCP、VDLP、VDCLP方案诱导治疗。 中位随访时间17(1～97)个月 中位DFS为13(1～97)个月 中位OS为19(1～97)个月 疗效和影响因素

  49. Cox回归分析显示年龄、WBC计数、血清乳酸脱氢酶水平、染色体核型、巩固疗程数为影响生存的预后因素。年龄>40岁、WBC>40×109/L、遗传学存在t(9:22)易位及巩固疗程数不足4疗程为预后不良因素。Cox回归分析显示年龄、WBC计数、血清乳酸脱氢酶水平、染色体核型、巩固疗程数为影响生存的预后因素。年龄>40岁、WBC>40×109/L、遗传学存在t(9:22)易位及巩固疗程数不足4疗程为预后不良因素。 预后危险因素分析

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