中西医结合治疗骨髓增生异常综合征的认识

1. 中西医结合治疗骨髓增生异常综合征的认识 山东中医药大学血液科 徐瑞荣 2007-05-28

2. 定义 • 骨髓增生异常综合征(MDS)是一种源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。其临床特点为≥1系髓系细胞有病态和无效性造血以致外周血≥1系血细胞减少的疾病，表现为造血细胞数量、结构、功能及形态学方面的异常，从而引起周围血细胞减少，并由此导致贫血、出血和感染为主要特征的。

3. 一般资料 • MDS多发于老年人，是一种老年性疾病，中位发病年龄为69岁,总体发病率约4/10万，在70岁以上老年人群中发病率可高达30/10万以上。 • 骨髓增生异常综合征发病隐袭，在疾病发生发展过程中，临床表现呈多样化、多态性。

4. MDS的中医病因 • MDS作为中医的一个证候，发病病因无非内因、外因和不内外因三个方面。 • 先天素体虚弱决定人体对骨髓增生异常综合征易感性和病机、证候的倾向性为内因。 • 外因为六淫之邪，不内外因为接触异常射线和药物、化学毒素。

5. MDS的中医病名及辨证分型 • 中医根据不同的临床症状和骨髓增生异常综合征的发病机理归属于“虚劳”、“血证”、“瘀证”、 “症积”、“虚劳血虚”、“干痨血”、“内伤发热”等范畴。 • 根据MDS不同时期临床表现与现代医学的MDS病理分型进行临床证候归纳，有脏腑虚劳、气虚血瘀、阴阳失调、正虚邪侵等不同的侧重点。临床见有：肾精亏虚、气血两虚、肾阴虚、肾阳虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、气阴两虚、阴阳两虚、热毒炽盛、湿热内蕴、郁热内结、血瘀内阻、痰瘀互阻、痰湿瘀阻、癌积瘀血等多种证候，由于对MDS症状及发展规律认识不同，采用辨证方法亦不同，导致临床证候类型尚不统一。

6. MDS的中医病机 • 总体说来，骨髓增生异常综合征主要病因病机离不开虚、毒、瘀三方面。虚是发病的条件，是病进的根本，毒邪是主要致病因素，瘀是因虚致瘀、因毒致瘀，本身又是一个病因，是毒盛而正虚的一个标志。

7. 临床研究表明，MDS临床证候错综复杂，虚实并见，既见有气、血、阴、阳、脏腑之虚证，又见有血瘀、邪毒内盛、痰阻、湿热的实证。这种错综复杂的临床经过，与MDS患者在发病过程中正邪消长机制有关，为虚实夹杂的动态病理变化过程。临床研究表明，MDS临床证候错综复杂，虚实并见，既见有气、血、阴、阳、脏腑之虚证，又见有血瘀、邪毒内盛、痰阻、湿热的实证。这种错综复杂的临床经过，与MDS患者在发病过程中正邪消长机制有关，为虚实夹杂的动态病理变化过程。 • 目前MDS的发病特点主要倾向是本虚标实，气血亏虚为本，瘀血内停为标。故临床以“虚劳”命名更切合实际。临床虚证以肾虚、血虚多见，实证以血瘀、热毒多见。

8. 中医辨证分型、辨病治疗十分必要，但临床一般是在西医明确诊断(辨病)的基础上进行辨证论治，才能更好的治疗。目前现代医学关于MDS的诊断分型仍在探讨。中医辨证分型、辨病治疗十分必要，但临床一般是在西医明确诊断(辨病)的基础上进行辨证论治，才能更好的治疗。目前现代医学关于MDS的诊断分型仍在探讨。

9. FAB关于MDS的分型演变 • 1982年FAB协作组首次提出MDS的概念，并根据骨髓和外周血有发育异常形态学改变的基本特征、加上外周血和骨髓中原始细胞百分率、骨髓中环状铁粒幼细胞百分率、外周血中单核细胞绝对数及原始细胞中Auer小体将MDS分型如下: • 难治性贫血(RA)、环状铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)、难治性贫血伴有原始细胞增多(RAEB)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、转变中的RAEB(RAEB—t)等五个亚型，并定义了原始粒细胞I型和原始粒细胞Ⅱ型。

10. 为了临床鉴别急性红白血病(AML—M6)与MDS。在1985年FAB协作组提出的“急性髓系白血病修订诊断标准”中提出了非红系细胞原始粒细胞计数的概念。为了临床鉴别急性红白血病(AML—M6)与MDS。在1985年FAB协作组提出的“急性髓系白血病修订诊断标准”中提出了非红系细胞原始粒细胞计数的概念。 • 1987年第三次MIC分型研讨会关于原发性MDS(pMDS)和治疗相关性MDS(tMDS)暂行分类建议对FABMDS分型作了重要补充和完善：提出tMDS，强调它与pMDS不同，形态学异常常累及多系且程度严重，临床进展快，存活时间短，不易按FAB原方案分型；重点概括了MDS的细胞遗传学异常，肯定了5q-综合征的特殊性。

11. FAB关于MDS的分组 • 不同FAB亚型其中位生存期及转为白血病率明不同,RA和RAS型生存期长,转为白血病率低,临上常称为低危组或早期阶段; • RAEB被列为中危,生存期较长;RAEB—T、CMML生存期短,转为白病率高,称之为高危组或晚期阶段。

12. WHO关于MDS的分型 • 2001年正式发表的“WHO造血组织和淋巴组织肿瘤分类方案”中MDS诊断分型与1982年FAB标准相比做了以下几点主要修订： • ① 明确提出RA和RARS骨髓细胞发育异常仅限于红系； • ② 增设难治性血细胞减少伴多系发育异常(RCMD)，包括同时有粒系和(或)巨核系发育异常的RARS和RA； • ③将RAEB再分为两亚型：RAEB—I(骨髓原始细胞5 ～9 )和RAEB一Ⅱ(骨髓原始细胞1O％ ～19 )； • ④ 增加5q一综合征亚型，特指那些原发性单纯del(5q)的难治性贫血； • ⑤增加了“MDS不能分类”亚型； • ⑥将MDS和AML骨髓原始细胞的分界降低为2O％，取消了RAEB—t亚型，将CMML划入一类。

13. WHO关于儿童MDS的最底诊断标准 • 2003年Hasle等参照成人MDS诊断分型标准提出了一个儿童MDS的WHO 分型标准，并提出了儿童MDS的最低诊断标准，认为至少符合以下四项中的任何两项方可诊断为MDS： • ① 持续性不能解释的血细胞减少(中性粒细胞减少、血小板减少或贫血)； • ② 至少二系有发育异常的形态学特征； • ③ 造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传学异常； • ④ 原始细胞增高(≥5 )。

14. MDS的鉴别诊断 • 病态造血是MDS最基本的特征，也是MDS诊断的核心问题。目前尚无特异性诊断方法,本病作为综合征，需排除性诊断。 • 临床上血细胞减少及形态异常并非 MDS 所特有， 不少疾病也有着与 MDS 相似的临床表现及血象和骨髓象， 其中有巨幼红细胞性贫血， 再障治疗好转期， 再障与阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征、溶血性贫血、红血病、骨髓纤维化、先天性红细胞生成异常性贫血、骨髓增殖性疾病、原发性血小板减少性紫瘢、某些恶性肿瘤、骨髓转移瘤， 某些感染（ 结核病， 人类免疫缺陷病毒感染等） ，某些结缔组织病， 苯、铅中毒等等。

15. 上述所列疾病虽然性质各不相同,但通过相关病史， 症状、体征、外周血象、骨髓象、骨髓活检或辅以相关检查， 绝大多数病例可得到明确诊断。临床上感到困难的主要有以下几种： • ①低增生性 MDS（hypocel-lularplrsmds;HPO-MPS） 与再障（AA） 的鉴别。 • ②低增生性MDS 与阵发性睡眠性血红蛋白尿症再障综合征（PNH-AA）的鉴别。 • ③MDS 与巨幼红细胞性贫血（MA） 的鉴别。

16. 如果条件需可，MDS采用结合细胞形态学、免疫学、遗传学和分子生物学检测的多指标诊断标准，继而按WHO或FAB标准分型，能较准确地诊断真正的MDS，有利于揭示的病理本质，并使治疗有的放矢。如果条件需可，MDS采用结合细胞形态学、免疫学、遗传学和分子生物学检测的多指标诊断标准，继而按WHO或FAB标准分型，能较准确地诊断真正的MDS，有利于揭示的病理本质，并使治疗有的放矢。

17. 现代医学关于MDS的治疗 • 在给一个确诊的MDS患者作治疗决策时，主要考虑以下3点： • ① 患者的国际预后积分系统(IPSS)危度分组； • ②患者的年龄； • ③患者的体能状况。 • MDS的治疗基本目标是延长患者生存期、提高外周血细胞计数和改善患者生活质量。

18. 现今MDS的治疗原则主要有： • ① 单纯支持治疗； • ② 刺激正常残存造血干／祖细胞和／或改善病态造血克隆的造血效率； • ③ 根除病态造血克隆并恢复正常造血。 • 目前支持疗法、诱导分化、联合化疗、免疫抑制剂、抑制血管生成、细胞保护剂、刺激造血组织药物及骨髓移植等可依据患者个体化差异分别选用。 • MDS的治疗应强调分型治疗和个体化治疗原则。“鸡尾酒疗法”即多种不同作用机制的药物联合使用，可能是目前多数MDS病人的理想选择。

19. 低危型MDS主要表现顽固性血细胞减少，而基本上没有恶性表现的患者，治疗目标则应是提高血细胞数量和保持较好的生活质量，可以多种诱导分化剂联用为基础，根据情况加用雄激素、HCFs或免疫抑制剂。低危型MDS主要表现顽固性血细胞减少，而基本上没有恶性表现的患者，治疗目标则应是提高血细胞数量和保持较好的生活质量，可以多种诱导分化剂联用为基础，根据情况加用雄激素、HCFs或免疫抑制剂。 • 高危型MDS，治疗目标是杀灭恶性克隆细胞，恢复正常造血功能，年龄较大的患者，则以小剂量化疗为主要手段；年龄较轻，一般情况较好者，也可行强烈联合化疗。 • 对于有合适骨髓供者的年轻病人,进行异基因骨髓移植。

20. 目前现代医学关于MDS常见诊断问题 • ①MDS的最低诊断标准； • ②MDS细胞发育异常形态学描述的标准化； • ③儿童MDS的诊断分型； • ④取消RAEB—t是否合适； • ⑤MDS异常克隆的确认细胞和分子学标志。

21. 目前现代医学关于MDS常见治疗问题 • ①MDS为一组异质性疾病，个体化治疗选择的具体原则； • ②RAEB—t取消后是否这组患者均适合采用AML方案治疗； • ③5-氮杂胞苷、地汐他滨和雷利度胺等已被美国FDA批准用于MDS治疗药物的最佳给药方案和最佳适应症； • ④ 新的治疗靶标和新药的研发； • ⑤造血干细胞移植的最佳时机、预处理方案和造血干细胞来源的选择原则。

22. 到目前为止，现代医学治疗方案虽多，但除骨髓移植外，现代医学的治疗效果尚不满意，而且还可产生与治疗相关的严重并发症。中西医结合治疗骨髓增生异常综合征能够发挥中西医两种医药学特长，相互取长补短，相互为用，发挥综合治疗效应。到目前为止，现代医学治疗方案虽多，但除骨髓移植外，现代医学的治疗效果尚不满意，而且还可产生与治疗相关的严重并发症。中西医结合治疗骨髓增生异常综合征能够发挥中西医两种医药学特长，相互取长补短，相互为用，发挥综合治疗效应。

23. 中西医结合治疗MDS • 临床上本病应在西医诊断明确的基础上进行中医辨证治疗。中西医结合治疗骨髓增生异常综合征，首先要选准切入点。主要根据疾病的危重情况和病情进展而具体选用中西医结合的治疗措施。

24. 低危组MDS的中西医结合治疗 • 开始临床多见疲乏无力、面色萎黄，心悸气短、或见午后颧红、五心烦热、咽干舌燥，皮肤瘀斑、瘀点，舌淡红，少苔，脉细、发热等气阴两虚、血瘀内阻证候，此时患者病情相对稳定，进展缓慢，是中医药治疗的最佳时机，临床效果理想。一般采用补虚法治疗，包括：补气养血、滋阴温阳、补肾益髓、健脾和胃、补益肝肾、脾肾双补等；在补虚的基础上，可依据病机转化，灵活应用活血化瘀、祛湿化痰、疏理气机、清热解毒等辅助疗法，并结合现代医学各种因素的综合治疗措施，效果明显。

25. 高危组MDS的中西医结合治疗 • 后随病情进展及骨髓增生异常综合征高危患者，病情危重，有高度转化为急性白血病的危险性， 此时患者病情进展迅速，临床多因严重贫血、出血和感染而增加病死率。中医药治疗效果相对缓慢。故治疗当以西医高强度治疗为主，以期改变疾病的自然进程，延长患者的存活期，降低急性髓性白血病(AML)的转化率，改善患者的生存质量。此时，中医药辨病施治更有明显优势。中医药治疗主要在改善临床症状、减轻放化疗的副作用等方面。

26. 例如：全反式维甲酸是一种新的维生素A衍生物，对急性早幼粒细胞白血病细胞及角质细胞系有诱导分化作用，选择用于RA、RAS期。但可致：肝功能不良，谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，胆红素增加；口干、唇干裂、皮肤过度角化；关节疼痛、肌肉痛等。例如：全反式维甲酸是一种新的维生素A衍生物，对急性早幼粒细胞白血病细胞及角质细胞系有诱导分化作用，选择用于RA、RAS期。但可致：肝功能不良，谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，胆红素增加；口干、唇干裂、皮肤过度角化；关节疼痛、肌肉痛等。

27. 因此，对症状采取解毒养肝、和阴柔肝的治疗方法。选用逍遥散、调阴敛肝饮、一贯煎等；成药选用杞菊地黄口服液、茵莲清肝冲剂等。常用茵陈、栀子、五味子、白芍、乌梅、白花蛇舌草等药。对症状采取养阴生津、补肾益髓的治疗方法。常用沙参麦冬饮、左归饮、麦味地黄汤等。常用麦冬、桑白皮、天花粉、石斛、女贞子等。对症状采取温经止痛的治疗方法。选用舒筋活血汤、九味羌活汤、独活寄生汤等方，常用羌活、独活、秦艽、桑枝、五加皮、野木瓜、制马钱子等药。因此，对症状采取解毒养肝、和阴柔肝的治疗方法。选用逍遥散、调阴敛肝饮、一贯煎等；成药选用杞菊地黄口服液、茵莲清肝冲剂等。常用茵陈、栀子、五味子、白芍、乌梅、白花蛇舌草等药。对症状采取养阴生津、补肾益髓的治疗方法。常用沙参麦冬饮、左归饮、麦味地黄汤等。常用麦冬、桑白皮、天花粉、石斛、女贞子等。对症状采取温经止痛的治疗方法。选用舒筋活血汤、九味羌活汤、独活寄生汤等方，常用羌活、独活、秦艽、桑枝、五加皮、野木瓜、制马钱子等药。

28. 专病专方 • 现今专病专方主要有三种治疗原则：益气养血活血，补肾填髓；清热解毒，破血逐瘀；扶正祛邪，攻补兼施。 • 常用专方专药主要有：大黄蛰虫丸、青黄散以及自拟方、自制药剂等。

29. 中西医治疗MDS辨证用药 • 临床选择中药首先符合辨证施治的总体原则，其次要考虑是否针对西医病理机制发挥治疗作用。治疗MDS主要有补虚药（包括补气、补血、补阴、补阳）、阳清热解毒、活血化瘀、抗肿瘤、清虚热等药物。

30. 补气药：黄芪、党参、人参、白术、茯苓、山药、党参、炙甘草等。其中以黄芪、党参的用药机率最大，体现了黄芪为补诸气之要药及用党参以补后天之气的重要理论。补气药：黄芪、党参、人参、白术、茯苓、山药、党参、炙甘草等。其中以黄芪、党参的用药机率最大，体现了黄芪为补诸气之要药及用党参以补后天之气的重要理论。

31. 补血药：当归、鸡血藤、熟地、首乌、阿胶、白芍等。其中当归、熟地、阿胶用的最广泛，主要改善贫血症状。补血药：当归、鸡血藤、熟地、首乌、阿胶、白芍等。其中当归、熟地、阿胶用的最广泛，主要改善贫血症状。

32. 补阴药：龟板、生地、枸杞、女贞子、墨旱莲、麦冬、沙参、石斛等。临床上 MDS最常见肝肾阴虚，故多见龟板、女贞子、枸杞、生地常用。

33. 补阳药：菟丝子、鹿角胶、巴戟天、补骨脂、附子、肉桂、仙灵脾、紫河车、杜仲、续断等。平补肾阳多用菟丝子、仙灵脾等；温肾壮阳则用附子、肉桂等。补阳药：菟丝子、鹿角胶、巴戟天、补骨脂、附子、肉桂、仙灵脾、紫河车、杜仲、续断等。平补肾阳多用菟丝子、仙灵脾等；温肾壮阳则用附子、肉桂等。

34. 活血化瘀药：丹皮、赤芍、川芎、当归、丹参、桃仁、红花、三七、苏木、三棱、莪术、水蛭等，根据血瘀程度而选药：轻则丹皮、赤芍、川芎等 ；重则水蛭、土鳖虫、莪术等。

35. 清热解毒药：双花、连翘、公英、黄连、板蓝根、大青叶、白花蛇舌草、半支莲、黄柏等。其中白花蛇舌草、半支莲主要根据药理研究 应用于抗肿瘤。

36. 其他药：三七、白茅根、白芨、蒲黄等止血药；陈皮、木香、荔枝核等理气药；大黄、芒硝等泻下药；青蒿、地骨皮、水牛角等清虚热药。其他药：三七、白茅根、白芨、蒲黄等止血药；陈皮、木香、荔枝核等理气药；大黄、芒硝等泻下药；青蒿、地骨皮、水牛角等清虚热药。

37. 药理实验研究 • 其中补益药现代药理实验已证实具有促进骨髓恢复造血，升高白细胞，增强吞噬细胞功能，抗肿瘤及调节细胞免疫、体液免疫等作用； • 活血化瘀药，特别是养血活血药具有改善骨髓微循环效应，同时，还具有一定的控制溶血效果； • 解毒抗癌药具有杀伤白血病细胞效应、抗感染效应。 • 辨证、辨病组方遣药与西医治疗措施结合是制定MDS综合治疗方案的重要措施。

38. MDS的转归 • 临床上MDS有3种转归:好转、缠绵、恶化。转归倾向的关键在于是否坚持合理科学的治疗、体质的强弱、脾肾的盛衰、肝气的条达。

39. 辨证调护 • 由于MDS多发于老年人，可利用中医药治疗老年病的一些思路、方法、特长，配合情志调理、饮食起居、养生康复，用药不宜过猛等特点，使疾病向好的方面发展，中西医结合辨证调护有明显优势。

40. 小结 • 总之，中医药如在改善证候、纠正贫血、减少化疗并发症、延长生存期，以及缓解后巩固维持治疗，效果比较明显。中西合参、辨病辨证相结合确会有取长补短、相得益彰之效，将为本病的治疗开辟新途径。

41. 目前关于中西医结合治疗MDS的实验研究比较薄弱，临床效果个体性差异较大，需进一步跨区域综合统计、临床观察，进一步建立实验模型，以提出较公认的中西医结合治疗ＭＤＳ的最佳治疗方案。目前关于中西医结合治疗MDS的实验研究比较薄弱，临床效果个体性差异较大，需进一步跨区域综合统计、临床观察，进一步建立实验模型，以提出较公认的中西医结合治疗ＭＤＳ的最佳治疗方案。