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ONCOLOGIA GERAL

ONCOLOGIA GERAL. Se essa c élula for “defeituosa”, ela será programada para morrer: apoptose. Se ela for “boa”, continua seu ciclo de vida e suas funções. Mas o que controla tudo isso?. vários genes = DNA  sempre em pares (hélice) vários DNA’s = Cromossomos vários cromossomos = Genoma.

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ONCOLOGIA GERAL

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Presentation Transcript

  1. ONCOLOGIA GERAL

  2. Se essa célula for “defeituosa”, ela será programada para morrer: apoptose. • Se ela for “boa”, continua seu ciclo de vida e suas funções. • Mas o que controla tudo isso?

  3. vários genes = DNA  sempre em pares (hélice) • vários DNA’s = Cromossomos • vários cromossomos = Genoma

  4. Crescimento e proliferação celulares • Em células normais: controlado por diversos fatores e hormônios, liberados por células adjacentes ou distantes. • Deste modo um tecido consegue crescer ou atrofiar em resposta a demandas aumentadas ou diminuídas da sua função.

  5. Proliferação Celular • Proliferação = capacidade / habilidade da célula de se dividir e crescer • Balanço entre sinais promotores de crescimento e sinais inibidores de crescimento • Células normais vs. células neoplásicas

  6. ProliferaçãoCelular

  7. SobrevidaCelular • Depende: • Habilidade da célula de escapar do mecanismo de APOPTOSE (Apoptose = morte celular programada) • Habilidade de conseguir oxigênio e nutrientes ANGIOGÊNESE = formação de novos vasos sanguíneos)

  8. E no meio disso tudo ... O que é Câncer??? • população de células que cresce e se divide sem respeitar os limites normais, invadem e destróem tecidos adjacentes, e podem se espalhar para lugares distantes no corpo  metástase • Propriedades malignas diferenciam o câncer de tumores benignos

  9. Lembrar que, para uma célula, qualquer que ela seja, crescer, é necessário “alimento”.... ou seja: aporte sanguíneo! • Daí nossa preocupação com a vascularização do tumor e drogas que possuem, como um de seus efeitos principais, inibir a vascularização dos tumores.

  10. Influência das Células Tumorais sobre as Células Normais • Tumores necessitam: • Estimular células normais a produzirem sinais estimuladores • do crescimento; • Estimular crescimento de vasos sanguíneos (ANGIOGÊNESE).

  11. Angiogênese • Massa tumoral é pequena (< 2mm): obtenção de O2 e nutrientes por simples difusão • Massas com > 2 mm: necessitam vasculatura própria • Angiogênese: capilares formados a partir de vasos sanguíneos preexistentes • Angiogênese é regulada por um equilíbrio entre fatores ativadores e inibitórios

  12. Angiogênese Tumoral • Células envolvidas na angiogênese: • Células endoteliais • Formam o revestimento interno do vaso sanguíneo • Células finas, longas e bastante frágeis • Em direta comunicação uma com as outras (captam alterações do ambiente) • Expressam VEGFR • Pericitos • Relacionadas às células da musculatura lisa vascular • Envolvem e circundam o endotélio • Esqueleto de suporte ao vaso sanguíneo • Expressam PDGFR

  13. Angiogênese é essencial para crescimento tumoral e metástases • O tumor necessita cada vez mais de oxigênio e nutrientes, supridos pelos novos vasos1-4. References: 1. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Nat Med. 2003;9:677-684. 2. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer. 2003;3:401-410. 3. Acker T, Plate KH. Cell Tissue Res. 2003;314:145-155. 4.Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57-70.

  14. A angiogênese requer múltiplos receptores e fatores de crescimento. • Hipóxia é o estímulo primário para a angiogênese1. • Em condições de hipóxia, os tumores produzem diversos fatores de crescimento, incluindo2-6: • VEGFs – bFGF • PDGF – TGF--1 • PlGF – Angiopoietina-2 References: 1. Acker T, Plate KH. Cell Tissue Res. 2003;314:145-155. 2. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Nat Med. 2003;9:677-684. 3. Cao Y et al. J Clin Invest. 1996;98:2507-2511. 4.Calvani M et al. Blood. 2006;107:2705-2712. 5. Jiang Y et al. ActaBiochimBiophys Sin(Shanghai). 2007;39:73-80. 6.Lewis CE, Hughes R. Microenvironmental factors regulating macrophage function in breast tumours: hypoxia and angiopoietin-2. Breast Cancer Res. 2007;9:209. Available at: http://breast-cancer-research.com/content/9/3/209. Accessed March 17, 2008. 7. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676.

  15. VEGF e PDGF iniciam e regulam angiogênese • Os fatores de crescimento se ligam à porçaoextracelular dos receptoresparaestimular a atividade1 • A porçãointracelulardestesreceptores, então, iniciaumacadeia de reaçõesquímicas – atividade1,2 References: 1.Ullrich A, Schlessinger J. Cell. 1990;61:203-212. 2.Schlessinger J. Cell. 2000;103:211-225. 3. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676. 4. Yu J et al. J Biochem Mol Bio. 2003;36:49-59.

  16. Receptores VEGF têm um papel central naprofilferação, migração e sobrevivência das célulasendoteliais. • Família VEGFR1: • VEGFR-1 • VEGFR-2 • VEGFR-3 • VEGFR-2  proliferação e migração1 Reference: 1. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676.

  17. Receptores VEGF têm um papel central naprofilferação, migração e sobrevivência das célulasendoteliais. • VEGFR-1 é expressado:4,5 • Célulasendoteliais (angiogênese) • Macrófagos (metástase) • CélulasTumorais(survival) • A sinalização do VEFGR-3 induzproliferação e crescimento de vasoslinfáticos, o quepodereforçar a ocorrência de metástases3 References: 1. Ferrara N et al. Nat Med. 2003;9:669-676. 2. Hiratsuka S et al. Cancer Cell. 2002;2:289-300. 3. Su JL et al. Br J Cancer. 2007;96:541-545. 4. Tsuchiya N et al. Tohoku J Exp Med. 2001;195:101-113. 5.Drescher D et al. World J Gastroenterol. 2007;13:3605-3609.

  18. Atividade do PDGFR-nospericitos • Maturação, manutenção e sobrevivência dos novosvasos1,2 • PDGFR-inicia a proliferação dos pericitos e migração dos novos “brotos”3 • Pericitoscontribuempara a sobrevivência de novas células endoteliais2,4 References: 1.Bergers G et al. J Clin Invest. 2003;111:1287-1295. 2.Saharinen P, Alitalo K. J Clin Invest. 2003;111:1277-1280. 3. Benjamin LE et al. Development. 1998;125:1591-1598. 4.Pietras K et al. Cancer Cell. 2003;3:439-443. 5.Erber R et al. FASEB J. Available at: http://www.fasebj.org/cgi/reprint/03-0271fjev1. Accessed March 17, 2008.

  19. EstimuladoresdaAngiogênese • MudançaAngiogênica (Angiogenic Switch) • Ponto no qual o balanço entre fatorespró-angiogênicos e anti-angiogênicosestáinclinada a favor dos fatorespró-angiogênicos • “Off”: ativadores e inibidoresestáequilibrado • “On”: ativadores >> inibidores • Estímulosquepodemativar a MudançaAngiogênica: • Genéticos: hiperexpressão de fatores de crescimentocomo o VEGF • Stress metabólico: hipóxia e hipoglicemia • Respostaimune e inflamatória

  20. EtapasdaAngiogênese

  21. EtapasdaAngiogênese

  22. Estrutura e Função dos VasosTumorais • Permeabilidade dos vasossanguíneosneoformados é variável • Alteraçõesestruturais (Ex: parede dos vasos com diversasaberturas, irregularidadesnamembranacelular • Alteraçõesquímicas: hiperexpressão do VEGF

  23. EtapasdaAngiogênese • PressãoIntersticial de Fluidos (PIF): • Comumemtumoressólidos; pode ser umabarreirapara a chegada de agentesquimioterápicosao tumor • Associada à maiorpermeabilidade dos vasos • Causas • Perda das conexões entre pericitos e célulasendoteliais • Membrana basal anormal • Excesso de proliferaçãocelular • Ausência de linfáticosfuncionantes / oclusãopelapressão • PDGFR- = associadosaoaumentoda PIF • Controledaatividade do VEGF reduz a PIF

  24. O que causa o Câncer? • Origina-se em uma única célula. • A transformação célula normal  célula tumoral tem vários estágios • Lesão pré-cancerosa  tumor maligno

  25. O que causa o Câncer? • Interação entre fatores genéticos e 3 categorias de agentes externos: • Carcinógenos físicos (Ex: ultravioleta) • Carcinógenos químicos (Ex: componentes do cigarro) • Carcinógenos biológicos (vírus, bactérias e parasitas) • Idade: fator fundamental para o desenvolvimento • Aumento de incidência dramático nos mais idosos, provavelmente porque há acúmulo de fatores de risco. • Riscos + menor eficácia dos mecanismos celulares de reparação conforme a pessoa fica mais velha

  26. O que causa o Câncer? • Para o câncer proliferar, as células precisam: • Não morrer!!!  inibir apoptose • Estimularcélulasnormais a produziremsinaisestimuladores do crescimento • Estimularcrescimento de vasossanguíneos (ANGIOGÊNESE).

  27. MutaçõesnosReceptores • MutaçãonosReceptores Ativaçãoanormaldessesreceptores  Aberrações de sinalização • Tipos de mutação: • Amplificação do gene: leva a hiperexpressão dos receptores • Mutações de ativação: ativação do receptor independentedaligação do ligante • Translocaçãocromossômica: gene de fusão (comumentevistoemtumoresnãosólidos (como LMC)

  28. Emresumo…. • Proliferaçãocelular = capacidadedacélula de dividir-se e crescer • Célulastumoraisconseguemautonomia de proliferação • Autonomiaconseguidapormutações – Câncer = Doençagenética • Evasãodaapoptose – outrosuperpoderimportante • Evasãode apoptose + proliferaçãodescontrolada tem um preço, que é a necessidade de nutrientesparaessaatividademetabólicaextensa = ANGIOGÊNESE 1 2 3 4 5

  29. Em resumo…. • Angiogênese é um processofisiológicoimportanteemmamíferos; mas é patológiconostumores • Mudançaangiogênica: balança “pende” para o lado dos fatorespré-angiogênicos • 2 principaiscélulasenvolvidas: célulasendotelias e pericitos; 2 principais “sinalizadores”daangiogênese: VEGF e PDGF • VEGF: maisconhecido; VEGF-A e VEGFR-2 parecem ser osmaisimportantes/conhecidos • PDGF: regulação de pericitos, regulaçãoda PIF e regulação do funcionamento das célulasendoteliais 6 7 8 9 10

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