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Tema 7 (Bolilla 7 )

Química Biológica Patológica. Hipotiroidismo Congénito. Tema 7 (Bolilla 7 ).  Dra. Silvia Varas svaras@unsl.edu.ar. Yodo Recaptación de yoduros por la tiroides Tiroglobulina (Tg) Sistema generador de H 2 O 2 Tiroperoxidasa (TPO). FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA.

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Presentation Transcript

  1. Química Biológica Patológica Hipotiroidismo Congénito Tema 7 (Bolilla 7)  Dra. Silvia Varas svaras@unsl.edu.ar

  2. Yodo • Recaptación de yoduros por la tiroides • Tiroglobulina (Tg) • Sistema generador de H2O2 • Tiroperoxidasa (TPO)

  3. FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA • BIOSÍNTESIS • CIRCULACION • METABOLISMO • CAPTACION CELULAR • BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

  4. Biosíntesis: Pasos • Captación de Yoduro por las células foliculares • Formación de H2O2 • Organificación • Acoplamiento de MIT y DIT para formar HT • Deposito y almacenamiento de la Tg yodada en el lumen

  5. Dominio Extracelular Dominio Transmembrana Dominio Intracelular

  6. TSH R-TSH G Gs Gq (+) (+) FL C 5-10 TSH FL C (+) PKC  DAG  IP3 AC (+) (+) (+) (+) PKC Ca2+ Vía PI3K/Akt PKA AMPc

  7. Gs  G  Gq  G  ATP Secreción AMPc AC + + + NIS Tg TPO + PKA + + R-TSH Proliferación + Generación H2O2 Iodinación Síntesis HT + TSH + + + Ca2+ + FL C DAG PKC + IP3

  8. Ouabaíana inhibidores competitivos de la captación de I-: SCN- y ClO-4 Defectos Genéticos de NIS Proteína: 643aa Flia SCL 5A

  9. Defectos Genéticos de NIS El gen está constituido por quince exones que codifican un ARNm de 3,9 kb, y que está ubicado en el cromosoma 19 (19p13.2-p12)

  10. Representación de Pendrina • Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 • Cursa con bocio y perdida auditiva neurosensorial SLC26 A4

  11. Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX

  12. DUOX2 DUOX A2

  13. Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX DUOX2: -núcleo catalítico de NADPH-oxidasa - cavidades de unión del NADPH - y de dinucleótido de adenina flavina (FAD) - dos manos EF-en el primer bucle intracelular que son sitios de unión de calcio esencial DUOXs also need partners to work properly Socios: EFP1 (EF-hand binding protein 1) Proteínas de maduración DUOXA1 y DUOXA2 Caveolina-1 (Cav-1)

  14. Defectos Genéticos Tiroperoxidasa • Enzima microsomal, ubicada en la membrana apical de células foliculares tiroideas, responsable de la biosíntesis de T3 y T4 a partir de la proteína estructural TG en presencia de H2O2

  15. Acción de TPO E + H2O2 + I- + Tyr I+ 1 E E + MIT 2 Tyr° Se forma T3 tras el acoplamiento de un residuo MIT y otro DIT y T4 se forma al unirse dos residuos DIT

  16. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 1 2 NH2- -COOH Tir5 Tir 130 1 2 3 Estructura de la proteína de Tiroglobulina Motivo Tipo 1: Motivo Tipo 3b: Motivo Tipo 2: Segmento Homólogo a Acetilcolinesterasa: Motivo Tipo 3a: Homodímero: 2x 2750 aminoácidos; 10% hidratos de carbono; PM 660.000 Gen mas de 48 exones sobre el cromosoma 8q24.2-24.3 y contiene intrones de tamaños variados (de hasta 64 kpb), los cuales representan el 97,5% de las secuencias de este gen

  17. 1 molécula de Tg (homodímero) 134 residuos tirosilos 25-30 aparecen como MIT y DIT y 6 a 8 como T3 y T4

  18. FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA • BIOSÍNTESIS • CIRCULACION • METABOLISMO • CAPTACION CELULAR • BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

  19. Circulación • Las hormonas tiroideas circulan en el plasma unidas a proteínas transportadoras. Sólo una pequeña fracción circula como hormona libre. • La T4 es transportada por: • Globulina fijadora de tiroxina (TBG), • Transtiretina (TTR), antes conocida como pre-albúmina fijadora de tiroxina, (TBPA) y por • Albúmina, en ese orden de importancia. • La T3, en cambio, se une a TBG y TTR pero con menor afinidad respecto de T4.

  20. Los niveles plasmáticos hormonales en hombres adultos normotiroideos son: • T4: 4-12 mg/dl de plasma, de los cuales aproximadamente 2 ng corresponden a la hormona libre. • T3: 80-220 ng/dl de plasma de los cuales 0,4 ng/dl de plasma corresponden a la fracción libre.

  21. FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA • BIOSÍNTESIS • CIRCULACION • METABOLISMO • CAPTACION CELULAR • BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

  22. Metabolismo

  23. FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA • BIOSÍNTESIS • CIRCULACION • METABOLISMO • CAPTACION CELULAR • BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

  24. CAPTACIÓN CELULAR DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Membrana Plasmática: • Transportador monocarboxilato 8 (MCT8), MCT10, y • Péptido que transportan aniones orgánicos1 C1 (OATP1 C1) (cerebro) Intracelular? • Transporte intracelular: CRYM (-cristalina)

  25. FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA • BIOSÍNTESIS • CIRCULACION • METABOLISMO • CAPTACION CELULAR • BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

  26. BASES MOLECULARES DE LA ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

  27. Receptores de hormonas tiroideas

  28. DESORDENES GENÉTICOS DE ENFERMEDADES TIROIDEAS CONGÉNITASCLASIFICACION 1:2000 -4000 RN

  29. Dishormonogenesis (AR), defectos en: Tiroglobulina Tiroperoxidasa Simporter Na-I Pendrina DUOX y DUOXA2 Deiodinación Insensibilidad del órgano blanco (mayoritariamente AD) - Resistencia a las HT Disfunción Hipotalámica - Defectos TRH (AR) Disfunción Pituitaria Mutaciones -TSH (AR) Defectos R TRH (AR) Disgenesia Tiroidea Intrínseca - Agenesis >>Esporádica; casos raros con mutaciones TTF2 - Hipoplasias: >> esporádica, pequeña proporción (con mutaciones en Pax8 (AD) y mutaciones en R TSH (AR). - Ectopias: mayoritariamente esporádica; pequeña proporción con mutaciones PAX8 - Hemiagenesis Con Bocio (10-15%) Sin Bocio (85-90%) Hipotiroidismo Congénito

  30. Etiología del Hipotiroidismo Congénito 80-85% Disgenesias 15-20% Dishormonogénesis

  31. DEFECTOS A NIVEL CENTRAL I • Defectos en el desarrollo de la hipófisis LHX3 y LHX4; HESX1 (también llamado RPX), • Los defectos en el receptor de TRH y TRH • Defectos en la síntesis de hormona estimulante del tiroides (TSH) PIT1/POU1F1; PROP1(PROP paired-like homeobox1) • Defectos estructurales de TSH

  32. DEFECTOS A NIVEL CENTRAL II: ALTERACIONES EN LA FUNCION TIROIDEA Y EN EL RECEPTOR DE TSH

  33. Dominio Extracelular Dominio Transmembrana Dominio Intracelular

  34. Gs  G  Gq  G  ATP Secreción AMPc AC + + + NIS Tg TPO + PKA + + R-TSH Proliferación + Generación H2O2 Iodinación Síntesis HT + TSH + + + Ca2+ + FL C DAG PKC + IP3

  35. DEFECTOS GENÉTICOS DE TIROGLOBULINA, NIS, PENDRINA, TIROPEROXIDASA Y SISTEMA GENERADOR DE H2O2 (DUOXS Y DUOX A2)

  36. Defectos Genéticos de la Tiroglobulina

  37. Mutaciones con perdida de función identificados en el gen de Tiroglobulina humana Intrón 3Perdida exón 4 Más frecuente

  38. Mutaciones con perdida de función identificados en el gen de Tiroglobulina humana

  39. Defectos Genéticos de la Tiroglobulina El perfil bioquímico de los pacientes, por lo general, se caracteriza por: •  una alta captación de 131-I, • descarga de perclorato negativa (N), • baja TG sérica y •  TSH con T4 baja y T3 normal o alta.

  40. Ouabaíana inhibidores competitivos: de la captación I-: SCN- y ClO-4 Defectos Genéticos de NIS Proteína: 643aa Flia SCL 5A

  41. Defectos Genéticos de NIS Los criterios de diagnóstico son: (1) bocio con hipotiroidismo o hipotiroidismo compensado, (2) poca o ninguna absorción de yodo radioactivo en la glándula tiroides, (3) incapacidad de concentración de yoduro en glándulas salivales y en estómago.

  42. Representación de Pendrina • Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 • Las sustituciones p.L236P, p.T416P y g.IVS8+1G>A ocurren con relativa frecuencia en las poblaciones europeas • p.H723R es la más frecuente en población japonesa SLC26 A4

  43. Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX

  44. Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX

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