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第三节 药物代谢动力学

第三节 药物代谢动力学. 定量研究机体对药物处置动态变化规律 概括生物体样本 药量与时间 的 函数 关系，建立数学模型，用数学语言描述药物体内过程的动态规律。. 药物体内处置 (Disposition) 吸收 ( Absorption ) 分布 ( Distribution ) 代谢 ( Metabolism ) 排泄 ( Excretion ). Definition. 体内药物浓度随时间变化的动力学规律. 一、房室模型.

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第三节 药物代谢动力学

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Presentation Transcript

  1. 第三节 药物代谢动力学 • 定量研究机体对药物处置动态变化规律 • 概括生物体样本药量与时间的函数关系，建立数学模型，用数学语言描述药物体内过程的动态规律。

  2. 药物体内处置 • (Disposition) • 吸收 (Absorption) • 分布 (Distribution) • 代谢 (Metabolism) • 排泄 (Excretion) Definition 体内药物浓度随时间变化的动力学规律

  3. 一、房室模型 • 药物的体内过程是随时间推移而变化的动态过程。线性乳突模型把机体视为一个系统，根据药物的体内过程和分布速度差异，将机体划分为若干房室（compartment）。

  4. 1.单室模型 药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后消除。可以把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”。 • 2.双室模型 药物进入体内后，能迅速进入机体的某些部位，对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。 • 中央室：血液及血流丰富能够瞬时分布的组织、器官（心、肝、脾、肺、肾） • 周边室：血液供应少、药物分布缓慢的组织、器官（骨骼、脂肪、肌肉）

  5. 房室模型 (compartment model)

  6. 房室模型

  7. 二、细胞膜的结构与药物的转运 • 细胞膜主要由类脂（磷脂为主）和蛋白质组成 • 分子结构的模式，——“液态镶嵌模型”。 • 生物膜是可塑的、流动的、嵌有蛋白质的类脂双层分子的膜状结构。

  8. 药物的转运：药物跨过生物膜的运动。 • 以被动转运为主。 • 被动转运：药物从细胞膜高浓度一侧向低浓度一侧的顺浓度差转运。 • 特点：不耗能，没有饱和限速，不受其他转运物质的竞争性制约。膜两侧只要存在浓度差，转运就不会停止。 • 被动转运分为简单扩散、滤过和易化扩散。

  9. 简单扩散 顺浓度差转运 不消耗能量 不需要载体 无饱和性 无竞争性

  10. 易化扩散 顺浓度差转运 不消耗能量 需要载体 饱和性 竞争性

  11. 主动转运 逆浓度差转运 消耗能量 需要载体 饱和性 竞争性

  12. 药物通过细胞膜的方式： Institute of Clinical Pharmacology Central South University • 载体转运 • 主动转运 • 易化扩散 简单扩散

  13. 简单扩散 • (Simple diffusion, Passive diffusion) • 脂溶性物质直接溶解于膜的脂质层而通过 • 特点： • 转运速度与药物脂溶性成正比，与极性、解离度成反比 • 顺浓度差，不耗能。 • 转运速度与膜两侧药物浓度差成正比 • 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关

  14. 酸性药(Acidic drug): • HA  H+ + A • 碱性药(Alkaline drug): • BH+ H+ + B (分子型) 离子障（ion trapping） 分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜　　 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少

  15. 离子障 ( ion trapping ) 大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体内有不同程度地解离，非解离型药物亲脂性高，易通过细胞膜；解离型药物亲脂性低，不易通过细胞膜。

  16. 体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响 弱酸类药物 pKa： 解离常数 pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH值。

  17. 弱碱类药物

  18. pH和pKa决定药物分子解离多少 一般的规律是弱酸性药物在酸性体液中(胃中)解离少,容易通过细胞膜,即可被吸收。弱碱性药物在碱性体液中(小肠)解离少,容易通过细胞膜,主要在小肠吸收。

  19. pH和pKa决定药物分子解离多少 • 不同药物的pKa不同，在同一体液条件下解离度不同，进入靶细胞的量不同，效应强度也不同

  20. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响 • 肠粘膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过

  21. Institute of Clinical Pharmacology Central South University • 肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过

  22. 简单扩散 滤 过 • 主动转运 • 易化扩散 • 载体转运

  23. 三、药代动力学 的速率过程

  24. 消除速率常数 (Rate constant for elimination) 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 dC/dt = - kCn 一级消除动力学 (Firstorder elimination kinetics)： n = 1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k

  25. 一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比 t

  26. 特点 • 半对数坐标上的时量曲线为直线, 斜率为-Ke/2.303 • 消除速度与C相关，恒比消除 • 大多数药物按此消除

  27. 半对数坐标图 常规坐标图

  28. 线性动力学过程 当机体消除功能正常，用药量又未超过机体的最大清除能力时，绝大多数药物都按一级动力学消除。

  29. 零级动力学 当n=0时，dC/dt=-KC0= - K 将上式积分得: Ct=C0 — Kt 以C为纵座标、t为横座标作图呈直线,斜率为-K.

  30. 零级 对数浓度 零级 浓度 一级 一级 时间 时间

  31. 零级动力学消除的特点： • （1）半对数坐标上的时量曲线为曲线 • （2）消除速度与C无关， 恒量消除

  32. 非线性动力学过程 当机体消除功能低下或用药量超过机体的最大清除能量时，药物按零级动力学消除.

  33. 四、药物的吸收 absorption • 定义：药物自用药部位进入血液循环的过程 • 影响因素：理化性质、剂型、给药途径、给药部位的血流量、病理状态 • （此外，口服：片剂崩解速度、胃的排空、肠的蠕动、配伍、肝内代谢）

  34. 溶解的药物以被动转运的方式吸收 • 吸入给药因肺泡表面积大，吸收迅速 • 炎症时膜的通透性↑，极性较大的药物也易通过

  35. 首关消除First Pass Elimination • 某些药物口服后，经肠壁或（和）肝内药物代谢酶的作用，进入体循环的药量减少，称为首过消除。

  36. 首过消除 (First pass eliminaiton) 作用部位 检测部位 肠壁 门静脉 代谢 代谢 粪 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位

  37. 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 • F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) × 100% • (1) 吸收相对量： • 绝对生物利用度： AUC血管外 100% F = AUC静注 生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度 (2) 吸收速度： Tmax

  38. 五、药物的分布 • 定义：药物吸收后通过血液循环到达机体各个部位和组织器官的过程。 • 有选择性，分布不均一，处于动态平衡。 • 药物血浓度与效应正相关

  39. Factors modulating drug distribution: • 脂溶性 • 局部 pH 和药物解离度 • 毛细血管通透性 • 器官和组织的血流量 • 药物转运载体的数量和功能状态 • 特殊组织膜的屏障作用 • 与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力

  40. （一）表观分布容积 (Volume of distribution) 体内总药量（X0）与零时间血药浓度（C0）的比值 Vd＝ X0 ／ C0 Vd是计算值，非体内生理空间，只表示药物在体内分布广窄程度

  41. Vd大小取决于： • 药物理化性质（pKa等） • 在组织中的分配系数 • 与血浆蛋白或组织蛋白结合率

  42. Vd意义——推测药物在体内的分布范围 70kg的人体，总含水量为40～46L， 血浆3L • 40～46L 细胞外液13～16L 细胞内液25～28L Vd=5L，基本分布在血液； Vd=10～20L，主要分布在细胞外液； Vd=40L，主要分布在细胞内、外液； Vd=100～200L，大量分布或贮存在组织内或某些器官中

  43. Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml • Vd = 641 L • 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 • Vd意义——计算用药剂量： • Vd＝ X0／C0

  44. （二）影响分布的因素 1.药物与血浆蛋白结合(Plasma protein binding) D＋P DP [DP] [D] [PT] KD +[D] KD解离常数

  45. 可逆性（Reversible equilibrium） 结合量与D、PT和KD有关 • 可饱和性（Saturable） • DP不能通过细胞膜 • 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）

  46. 在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收.在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收. • 在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除.

  47. 两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，例如：两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，例如：

  48. 竞争血浆蛋白结合 80% A 药：90% ＋ B 药：90%

  49. 保泰松 + 双香豆素 → 出血不止 磺胺类置换体内胆红素→ 使新生儿产生核黄疸 • 血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒

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