Castleman 病的诊断与治疗

1. Castleman病的诊断与治疗 李杰平 第三军医大学新桥医院血液科 全军血液病中心

2. 病例特点 • 患者，男性，33岁，四川岳池县人，农民。 • 皮肤黄染11月，腹胀痛2月，发热1月。于2013年2月21日入院。 • 查体：消瘦体型，营养差，巩膜黄染，全身皮肤黏膜重度黄染，颈部、腋窝、腹股沟可扪及数枚肿大淋巴结，右腋窝最大约3×2.5cm，脾肋下约5cm，双下肢轻度浮肿。

3. 病例特点 • 患者2012年3月因皮肤黄染、乏力、厌油，伴随腹胀不适、尿黄，无恶心、呕吐、发热、盗汗、胸闷、心悸等不适，就诊于岳池县人民医院，查血常规：正常。肝功能异常（未见具体报告），腹部超声：肝大、脾大（病人自述，未见报告），考虑肝硬化（早期）。给予治疗后肝功转氨酶、胆红素继续上升（具体治疗及用药不详）， 遂到北碚红十字医院给予中药治疗6个月后，患者自觉乏力、巩膜黄染症状好转，肝功能基本正常，超声提示：肝脾大小未见异常（以上均未见报告）。

4. 病例特点 • 2012年10月患者因“痔疮”出血再次就诊岳池县医院，查肝功：ALT 170iu/L、AST133iu/L，TBIL 49.1umol/L，ALP 2649iu/L。腹部超声：脾大（脾厚56mm），上腹部淋巴结肿大。12月4日复查肝功：ALT 193iu/L、AST215iu/L，TBIL 49.1umol/L，ALP 2649iu/L。腹部超声：肝大（右肝斜径161mm）、脾大（脾厚56mm），腹腔淋巴结肿大，少量腹水。患者多次因腹部胀痛在岳池中医院住院治疗，查肝功异常、腹部超声：肝脾大。予以相应治疗（具体用药不详）效果欠佳，症状缓解不明显。

5. 病例特点 • 2013-1-14患者因间断发热、盗汗、体重明显下降在西南医院感染科住院治疗，肝功：ALT 198IU/L、AST 239IU/L、GGT 576IU/L、ALP 3166IU/L、ALB 28.1g/l、TBIL 123.8umol/l、DBIL 89.3umol/l；血脂：TG 4.06mol/l，肝胆酸>4000ug/L，铜蓝蛋白正常（47.6mg/d）。血常规：WBC 2.93×109/L，Hb114g/L，PLT 189×109/L。腹部CT：脾脏多发占位，肝内低密度影，胸腹腔多发淋巴结肿大，淋巴瘤可能性大，多个椎体骨质密度异常，不除外淋巴瘤浸润，肝硬化、少量腹水。慢性胆囊炎，胆囊结石。骨髓细胞形态学检查：骨髓增生明显活跃，粒系增生活跃，以晚幼粒居多，红系增生，以中晚幼红细胞增生为主，形态正常。淋巴细胞占9%，偶见异淋。PET/CT：1、右侧锁骨下、右侧胸壁、心包、肝胃间隙、腹膜后多个淋巴结肿大，PDG摄取明显增高，考虑淋巴瘤可能。2、右肝S8段及脾脏多发低密度影，FDG摄取明显增高，考虑淋巴瘤侵犯可能。3、颈7、腰1、胸骨柄及双侧髂骨未见骨质破坏，FDG摄取明显增高，除外淋巴瘤侵犯。4、肝大、脾大。在CT引导下行脾脏穿刺活检：纤维组织增生伴血管扩张、充血。给予护肝、降酶、退黄等治疗后，症状缓解不明显，2013年2月5日复查肝功：ALT 94iu/L、AST 141IU/L、GGT 413iu/L、ALP 1620iu/L、ALB 28.3g/l、TBIL 215.4umol/L、DBIL 139.4umol/L。

6. 病例特点 • 2013年2月21日转入我科，行肝功检查:ALT 371iu/L、AST 572iu/L、TBIL 209umol/L、DBIL 164.9umol/L。腹部超声：肝大（肝右斜颈13.5cm），脾大（上下径17cm），浅表淋巴结彩超：双侧颈部（最大1.2cm×0.7cm）、双侧腋窝（最大2.9cm×2.4cm）。2013-2-25在美容科行右颈部淋巴结活检：提示淋巴组织增生。给予护肝、降酶、退黄等处理，患者黄疸、肝功仍然进一步加重。2013-3-6转普外科行右腋窝淋巴结活检，免疫组化：Bcl-2（-）、Bcl-6（-）、CD3局灶（+）、CD5局灶（+）、CD10（-）、CD20灶性（+）、CD21（-）、CD35局灶（+）、CD30（-）、CD43（+）、CyclinD1（-）、MUM-1（-）、Ki-67 25%、CD1a（-）、CD68局灶（+）、ENA（-）、S-100灶性（+）、CD38局灶（+）、特殊染色：PAS染色（-）。

7. 病例特点 • 辅助检查： • 2013-1-14（西南医院） • 血常规：WBC 2.93×109/L，Hb114g/L，RBC 3.9×109/L ，PLT 189×109/L • 肝功：ALT 198IU/L、AST 239IU/L、GGT 576IU/L、ALP 3166 IU/L、ALB 28.1g/l、TBIL 123.8umol/l、DBIL 89.3umol/l • 腹部CT：脾脏多发占位，肝内低密度影，胸腹腔多发淋巴结肿大，淋巴瘤可能性胆囊炎，胆囊结石。

8. 病例特点 • 骨髓细胞形态学：骨髓增生明显活跃，粒系增生活跃，以晚幼粒居多，红系增生，以中晚幼红细胞增生为主，形态正常。淋巴细胞占9%，偶见异淋。 • PET/CT：1、右侧锁骨下、右侧胸壁、心包、肝胃间隙、腹膜后多个淋巴结肿大，PDG摄取明显增高，考虑淋巴瘤可能。2、右肝S8段及脾脏多发低密度影，FDG摄取明显增高，考虑淋巴瘤侵犯可能。3、颈7、腰1、胸骨柄及双侧髂骨未见骨质破坏，FDG摄取明显增高，除外淋巴瘤侵犯。4、肝大、脾大。 • 脾脏穿刺活检：纤维组织增生伴血管扩张、充血。

9. 病例特点 • 2013-2-21（我院） • 血常规：WBC 2.15×109/L，Hb92g/L，PLT127×109/L • 肝功： ALT 371iu/L、AST 572IU/L、GGT 689iu/L、ALP 4093iu/L、ALB 30.1g/l、TBIL 209.4umol/L、DBIL 164.9umol/L、LDH 452iu/L • 肾功+电解质：Ca++ 1.80mmol/l，K+ 3.18mmol/l，Na+130.1mmol/l，Cl- 92.2mmol/l，余正常。 • 凝血六项：正常 • 免疫球蛋白：IgG 6.73g/l，IgM 0.92g/l，IgA 1.07g/l，C3 1.05g/l，IgE 5iu/ml • 尿常规：胆红素3+，比重1.015，其余阴性。

10. 病例特点 • TORCH抗体：风疹病毒抗体IGG（+），巨细胞病毒抗体IGG（+），单纯疱疹病毒抗体IGG（+）； • 肝炎十项：抗-HBs定量 915miu/ml，余阴性。EB病毒抗体：EB-IGG（+）余阴性。 • 巨细胞病毒DNA：<1000拷贝/ml。 • 血沉：11mm/h。 • 结核抗体：阴性。 • 大便常规：正常。隐血试验：阴性。 • HIV及梅毒抗体：阴性。 • 抗人球蛋白实验：阴性。 • 肿瘤标志物：AFP 2.2ng/ml，CEA 1.9ng/ml，CA-199 2.2u/ml，PSA-A 0.02ng/ml。 • 抗核抗体谱：线粒体M2弱阳性，余阴性。 • 肝胆酸：100ug/ml（0-2.7） • 乙肝DNA病毒：<500拷贝/ml

11. 病例特点 • 肺部CT：双肺未见明显实质病变，双腋窝淋巴结肿大，脾脏增大。 • 腹部超声：肝左叶6.0cm，上下径8.4cm，右叶斜径13.5cm，肝脏断面增大，胆囊：轮廓模糊，大小约6.7cm×2.0cm，壁增厚，结构不清晰，较厚处厚约0.9cm，胆囊腔显示不清楚；胆总管隐约可见，未见扩张。脾脏：脾厚6.0cm，上下径17.0cm，包膜完整，实质回声均质，未见占位。腹主动脉周围可见数个低回声结节，较大者大小1.53×1.0cm，意见：1、肝大；2、胆囊轮廓模糊，结构不清晰，建议进一步检查；3、脾大；4、腹膜后淋巴结肿大；5、胰、双肾未见异常。 • 浅表淋巴结超声：1、双侧颈部、腋窝淋巴结肿大（右侧腋窝最大 • 约2.9cm×2.4cm，可见较丰富血流信号。2、腹股沟淋巴结肿大。 • 腹部增强CT：1、肝右叶片状低密度影，性质待定，建议进一步检查；2、脾大， • 脾淋巴瘤可能；3、腹膜后多发肿大淋巴结（较大者直径1.5cm）。 • 颈部淋巴结活检：淋巴组织增生。 • 淋巴结印片：阴性。 • 骨髓细胞学检查：未见异常细胞，增生性骨髓象。

12. 检查 诊断 治疗 • 继续降酶、 • 退黄 • 保肝 • 对症 • 淋巴瘤？ • 恶性肿瘤？ • Castleman病？ • 反应性淋巴结增生？ • 其他？ • 连续2次活检均未见异常。 • 还做不做活检？ • 活检部位,活检能否成功？ • 还是阴性怎么办？ • 如何向病人交代？

13. 腋窝淋巴结活检病理 • 免疫组化：Bcl-2（-）、Bcl-6（-）、CD3局灶（+）、CD5局灶（+）、CD10（-）、CD20灶性（+）、CD21（-）、CD35局灶（+）、CD30（-）、CD43（+）、CyclinD1（-）、MUM-1（-）、Ki-67 25%、CD1a（-）、CD68局灶（+）、ENA（-）、S-100灶性（+）、CD38局灶（+）、特殊染色：PAS染色（-）

14. 诊 断 Caleman病，多中心型 治疗和疗效 R-CHOP方案，2疗程后CR。

16. Introduction • Castleman disease is a rare lymphoproliferative disorders. • Castleman and Towne described a disease presenting as a mediastinal mass resembling thymoma. • “giant lymph node hyperplasia”,巨大淋巴结增生 • “lymph node hamartoma”,淋巴结样错构瘤 • “angiofollicularmediastinal lymph node hyperplasia”,血管滤泡性淋巴样增生 • “angiomatous lymphoid hyperplasia”.血管瘤性淋巴结样增生

17. Classification of Castleman disease

18. Pathogenesis • Viral stimulation • HIV-associated CD • Role of IL-6 • Role of angiogenesis and vascular endothelial growth factor (VEGF)

19. Pathology 透明血管型（HV型） 浆细胞型（PC型）

20. Pathology 原始浆细胞变异型 混合型（Mix型）

21. Castleman disease Variants

22. Associated Conditions • HIV-associated CD • Kaposi sarcoma (KS) and CD • Non-Hodgkin lymphoma • POEMS syndrome

23. 鉴别诊断 • 血管免疫母细胞性淋巴结病 • 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 • 滤泡淋巴瘤 • 浆细胞瘤 • IL-6综合征：许多炎症性和淋巴组织增生性疾病的临床表现和实验室异常相似于MCD。与IL-6过度表达相关。

24. Treatment

25. Prognosis • LCD预后较好，肿块切除后可稳定多年； • MCD并伴随单克隆高丙种球蛋白血症时，预后不良，手术、放疗、化疗仅能获得部分缓解，病死率50%，平均生存期14-30月

26. 疗效标准 • 完全缓解：病变完全消失，临床症状和体征全部消失，并持续1个月以上； • 部分缓解：病灶缩小达50%以上，临床症状及体征明显好转，并持续1个月以上； • 未缓解：未达部分缓解标准者。

27. 小结 • 1、临床上遇到淋巴结增生尤其是巨大淋巴结增生的病人要想到Castleman病；免疫组化无特异性，其诊断依赖病理学形态，故误诊率较高； • 2、国外Castleman病多与HIV相关，而国内少见； • 3、局灶型和多中心型需要结合临床，单纯病理不能诊断； • 4、Castleman病免疫组化多表达CD20阳性，为美罗华提供可行性。