中国医科大学第一临床医院血液内科吕晓毅　

恶性淋巴瘤 中国医科大学第一临床医院血液内科吕晓毅　

一、恶性淋巴瘤 淋巴瘤(Lymphoma)的发生与免疫应答反应中淋巴组织增殖分化产生的各种免疫细胞有关，是起源于淋巴结和结外淋巴组织的免疫系统的恶性肿瘤。无痛性进行性淋巴结肿大是淋巴瘤特征性临床表现，可有发热、消瘦、盗汗等症状。病变可侵犯结外淋巴组织，如扁桃体、鼻咽部、胃肠道或皮肤等。当淋巴瘤浸润血液和骨髓时可形成淋巴细胞白血病。如浸润皮肤可表现为蕈样肉芽肿或红皮病。晚期可出现恶病质、发热、贫血。

组织病理学上淋巴瘤分成霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)利非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin 1ymphoma，NHL)两大类。我国淋巴瘤的死亡率为 1.5／l0万，排在恶性肿瘤死亡的第11～l3位。城市的发病率高于农村。经标化后淋巴瘤的总发病率男性为1.39／10万，女性为0.84／10万，均明显低了欧美各国及日本。发病年龄最小 3个月，最大82岁，以 20～40 岁为多见，约占50%左右。HL仅占淋巴瘤的 8％～11%，与国外HL占25%有显然不同。

【病因和发病机制】淋巴瘤的病因和发病机制不完全清楚。病毒学说颇受重视。用荧光免疫法检查部分HL病人血清，可发现高效价抗EB病毒抗体。HL患者淋巴结连续组织培养，在电镜下可见EB病毒颗粒。在20% HL的RS细胞中也可找到EB病毒。EB病毒与HL关系极为密切。

日本的成人T细胞白血病／淋巴瘤有明显 家族集中趋势，呈地区流行，现证实人类T淋巴细胞病毒 I(HTLV-I) 是其病因，另一种逆转录病毒HTLV-II近年来被证实与T 细胞皮肤淋巴瘤的发病有关。Kaposi 肉瘤病毒被认为是原发于体腔的淋巴瘤的病因。

胃粘膜低度淋巴瘤是一种B细胞粘膜相关的淋巴样组织淋巴瘤，幽门螺杆菌的存在与其发病有密切的关系，现考虑幽门螺杆菌是该淋巴瘤的病因。胃粘膜低度淋巴瘤是一种B细胞粘膜相关的淋巴样组织淋巴瘤，幽门螺杆菌的存在与其发病有密切的关系，现考虑幽门螺杆菌是该淋巴瘤的病因。患者的免疫功能也与淋巴瘤的发病有关。近年来发现遗传性或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多；器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者，其中l／3为淋巴瘤。干燥综合征患者中淋巴瘤发病数比一般人为高。

[病理和分型] 一、奇金淋巴瘤病理组织学检查发现R-S细胞是HL的特点。其典型的形态为巨大双核和多核细胞，直径为25～30um，核仁：核仁巨大而明显。可伴毛细血管增生和不同程度纤维化。目前较普遍采用1966年 Rye会议的HL分型方法。国内以混合细胞型最常见，结节硬化型次之，其他各型均为少见。各型并非固定不变尤以淋巴细胞为主型，2／3可向其他各型转化仅结节更化型较为固定。

WORLD HEALTH ORGANIZATION CLASSIF- ICATION OF HODGKIN LYMPHOMA Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma Classic Hodgkin lymphoma Lymphocyte-rich Nodular sclerosis (gradesⅠ andⅡ ) Mixed cellularity Lymphocyte depletion

表1 Hodgkin病の組織型の特徵

HL的组织分型与预后有密切的关系。预后以淋巴细胞为主型最好，其次是结节硬化型，混合细胞型较差，淋巴细胞减少型预后最差。HL转移时，通常从原发部位向邻近淋巴结依次转移，有时也可以有淋巴结区间的跳跃。

二、非霍奇金淋巴瘤 受侵犯的淋巴结其切面外观呈鱼肉样，镜下正常的淋巴结构破坏，淋巴滤泡和淋巴窦消失。增生或浸润的淋巴瘤细胞排列紧密，细胞成分单一，排列紧密，大部分为B细胞。 1982年美国国立癌症研究所制订了 NHL国际分型(IWF)，依据HE染色的形态学特点将NHL分为10个亚型。虽与疗效及预后有一定的关系但未能反映淋巴瘤细胞的免疫表型，细胞遗传学改变。

1994年提出了欧美淋巴瘤分型修订方案(revised European American lymphoma classifications, REAL分型)。在REAL分型基础上，2000年WHO 提出了淋巴组织肿瘤分型方案。该方案既考虑了形态学特点，也反映了应用单克隆抗体、细胞遗传学和分子生物学等新技术对淋巴瘤的新认识和确定的新病种，该方案还把淋巴细胞白血病也包括在内

以下是WHO(2000)分刑方案中较常见的淋巴瘤亚型：(一)边缘区淋巴瘤以下是WHO(2000)分刑方案中较常见的淋巴瘤亚型：(一)边缘区淋巴瘤边缘区指淋巴滤泡及滤泡外套之间的结构，从此部位发生的边缘区淋巴瘤系B 细胞来源，CD5±，表达bcl-2，临床经过较缓，属于“隋性淋巴瘤”的范畴，共有3 种： ①淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤±单核细胞样B细胞(MZL) ② 脾边缘区细胞淋巴瘤±绒毛状淋巴细胞(SMZL)；

③粘膜相关性淋巴样组织结外边缘区B细胞淋 巴瘤(MALT-MZL)：是发生在结外淋巴组织边缘区的淋巴瘤可有t(11；18)，亦被称为 “粘膜相关性淋巴样组织淋巴瘤，(mucosa associated lymphoid tissue lymphoma， MALT lymphoma)，包括甲状腺的桥本甲状腺涎腺的干燥综合征以及幽门螺杆菌相关的胃淋巴瘤。

(二)滤泡性淋巴瘤 发生在生发中心的淋巴瘤，为B 细胞来源CD5，bCl-2，伴t (14；18)。也为“惰性淋巴瘤”，化疗反应好，但不能治愈，病程长，反复复发或转成侵袭性。 (三)套细胞淋巴瘤来源于滤泡外套的B细胞，CD5，常t(11； 14)，表达 bCl-1临床上老年男性多见，占NHL的8％。本型发展迅速，中位存活期2-3年，屈侵袭性淋巴瘤，化疗完全缓解率较低。

(四)弥漫性人B细胞淋巴瘤 是最常见的侵袭性NHL，常有t(3:14)，与bCl-2的表达有关，其bCl-2表达者治疗较困难，5 年生存率在25％左右，而低危者可达70％左右。 (五)Burkitt淋巴瘤常有CD20+，CD22+，CD5，伴(8:14)，与MYC 基因表达有关，增生极快，是严重的侵袭性NHL。侵犯C05+液羽骨髓时即为急性细胞白血病L3型。在流行区以儿童多见，颌骨累及是其特点；在非流行区，病变主要累及叫肠末端和腹部脏器。

(六)血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 过去认为系一种非恶性免疫性疾患，称作“血管免疫母细胞性淋巴结病，近年来研究确定为侵袭忭丁细胞淋巴瘤的一种，应使用含阿霉素的化疗方案治疗。 (七)间变性人细胞淋巴瘤亦称Ki-1 淋巴瘤，细胞形态特殊，类似R -S细胞，有时可与霍奇金淋巴瘤和恶性组织细胞病混淆。细胞早CD30+，亦即Ki-1(+)，常有t(2:5)染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。免疫表型可为T细胞型。

(八)周围性T细胞淋巴瘤，是指T细胞已向辅助性T细胞或抑制T细胞分化，可表现为CD4+或CD8+。成人T细胞白血病／淋巴瘤是周围性T细胞淋巴瘤的一个特殊类型，与 HTLV-1病毒感染有关，主要见于日本及加勒比海地区。临床常有皮肤、肺及中枢神经系统受累，伴血钙升高，通常伴有免疫缺陷的预后差，化疗后往往死千感染。中位存活期不足一年，本型我国很少见

(九)蕈样肉芽肿／赛塞里综合征(mycosis fungoides／Sozary syndrome，MF／SS常见为葷样肉芽肿，侵及末梢血液为赛塞里综合征。临床属情性淋巴瘤来源。增生的细胞为成熟的辅助性T细胞，呈CD3+、CD4、CD8。

[临床表现] 淋巴瘤细胞增生引起淋巴结肿大和压迫症状，侵犯器官组织引起各系统症状，是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤临床表现的共同之处，但两者的病理组织学变化不同也形成了各自的临床特点。

一、霍奇金淋巴瘤 多见于青年，儿童少见。首发症状常是无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大（占60％ -80％），其次为腋下淋巴结肿大。肿大的淋巴结可以活动，也可互相粘连，融合成块，触诊有软骨样感觉。少数患者仅有深部淋巴结肿大。淋巴结肿大可压迫邻近器官，如压迫神经可引起疼痛；纵隔淋巴结肿人可致咳嗽、胸闷气促、肺不张及上腔及上腔静脉压迫综合征等

腹膜后淋巴结肿大可压迫榆尿管，引起肾 盂积水：硬膜外肿块导致脊髓压迫症等。HL侵犯各器官可引起肺实质浸润、胸腔积液、骨痛腰椎或胸椎破坏、脊髓压迫症、肝大、黄疸、脾人等。少数的HL患者发生带状疱疹。饮酒后引起的淋巴结疼痛是HL所特有，但并非发生于全部的HL患者。

30%～40%的HL患者以原因不明的持续发热为起病症状。这类患者一般年龄稍人，男性较多，常已有腹膜后淋巴结累及。周期性发热(Pel-Ebstein热)约见于l／6的患者。可有局部及全全身皮肤瘙痒，多为年轻患者，特别是女性。瘙痒可为HL的唯一全身症状。盗汗、疲乏及消瘦等全身症状较多见。

二、非霍奇金淋巴瘤NHL 的临床表现有如下 • 特点： • ①随年龄增长发病增多，男较女为多。 • ②NHL有远处扩散和结外侵犯倾向。 • ③以无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大为首 • 发表现较HL少。 • ④除惰性淋巴瘤外，一般发展迅速，易 • 发生远外扩散。

据统计，咽淋巴环病变通常占NHL的10%～ 15% ，发生部位最多在软腭、扁桃体，其次为鼻腔及鼻窦，临床有吞咽困难、鼻塞、鼻山血及颌下淋巴结人。胸部以肺门及纵隔受累最多半数有肺部浸润或（和）胸腔积液。尸检中近l/3可有心包及心脏受侵。NHL较HL更有结外侵犯倾向，结外累及以胃肠道、骨髓及中枢神经系统为多。NHL累及胃肠道部位以小肠为多，其中半数以上为回肠。

其次为胃，结肠很少受累。临床表现有腹痛、腹泻和腹部包块，症状可类似消化性溃疡、肠结核或脂肪泻等，因肠梗阻或大量出血施行手术而确诊。肝经活检证实约l/4～l/2受累，脾人仅见于较后期病例。原发了脾的NHL较少见。肾脏损害表现为肾肿人、高血压、肾功不全、肾病综合症。中枢神经系统病变多在疾病进展期，以累及脑膜及脊髓为主。骨髓累及者约1/3～ 2/3。骨骼损害以胸椎及腰椎最常见，股骨、肋骨、骨盆及头颅次之。皮肤表现较HL为常见，表现为肿块、皮下结节、溃疡等。晚期可山现发热、消瘦盗汗。

【辅助检查】 一、血液和骨髓 HL常有轻或中等贫血，少数白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。部分患者嗜酸粒细胞升高。骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时，可有全血细胞减少。骨髓涂片找到 R-S细胞是诊断HL骨髓浸润的依据。骨髓浸润人多由血源播散而来，骨髓穿刺涂片阳性率仅3%，但活检法可提高至9% ～ 22%。NHL白细胞数多止常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多。约 20% NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病。

二、其他化验 疾病活动期有血沉增速，血清乳酸脱氢酶活力增高。乳酸脱氢酶升高提示预后不良。当血清碱性磷酸酸活力或血钙增加，提示骨骼累及。可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶血性贫血。NHL 可有多克隆球蛋白增多，少数可出现单克隆IgG或IgM，以后者为多见。疑有中枢神经系统浸润时应进行脑脊液的检查。

三、影像学检查 (一)浅表淋巴结的检查 B 超和放射性核素显像，可见发现体检时触诊的的遗漏。 (二)纵隔与肺的检查胸部摄片及胸部CT检查可明确纵隔与肺门淋巴结肿人。

(三)腹部、盆腔检查 • CT、B超、放射性核素显像及MRI检查，可 • 以显示肝、脾、肾受累情况，同时明确脾门、 • 肝门和肠系膜淋巴结受累情况。一般认为有两 • 种以上影像学诊断同时显示实质性占位病变 • 时，才能确定肝、脾受累。

(四)正电子发射计算机体层显像(PET-CT)，可以显示淋巴瘤或淋巴瘤残留病灶，是一种根据生化影像进行肿瘤定性诊断的方法。四、病理学检查浅表肿大淋巴结活检印片及组织病理学检查。深部肿大淋巴结可在B超或CT引导下穿刺涂片作细胞形态学检查。根据淋巴瘤细胞表达的相关抗原，可区分B细胞或丁细胞的免疫表型，NHL大部分为B细胞型。

染色体易位检查有助于NHL的分型诊断 t(14；18)是滤泡细胞淋巴瘤的标志，t(8；14)是BurKitt 淋巴瘤的标志，t(11；14)是套细胞淋巴瘤的标志，t(2：5)是ki-l+(CD30*)间变性人细胞淋巴瘤的标志，3q 27异常是弥漫性大细胞淋巴瘤的标志。

五、腹部探查 • 临床高度怀疑淋巴瘤，B 超发现有腹腔淋 • 巴结肿大，但无浅表淋巴结肿大，为确定诊断，有时需剖腹探查，同时切除脾脏，并 • 做活检。

【诊断与鉴别诊断】对无痛性进行性淋巴结肿大者要考虑本病的可能，应进行淋巴结活检，病理组织学检查，如淋巴瘤诊断明确，应进行单克隆抗体、细胞遗传学检查，按WHO(2000)淋巴组织肿瘤分型标准进行分刑。【诊断与鉴别诊断】对无痛性进行性淋巴结肿大者要考虑本病的可能，应进行淋巴结活检，病理组织学检查，如淋巴瘤诊断明确，应进行单克隆抗体、细胞遗传学检查，按WHO(2000)淋巴组织肿瘤分型标准进行分刑。

R-S 细胞并非HL所特有，可见了传染性单核性细胞增多症、结缔约织病及其他恶性肿瘤。因此在缺乏HL其他组织学改变时，单独见到R—S细胞，不能确HL。淋巴瘤还需与其他淋巴结肿人疾病相区别。结核性淋巴炎多局限于颈两侧，可彼此融合，与周围组织粘连，晚期由了软化、溃疡而形成窦道。以发热为主要表现的淋巴瘤，需和结核病、败血症、结缔组织病和恶性组织细胞病等鉴别。结外淋巴瘤需和相应器官的其他恶性肿瘤相鉴别。

本病诊断明确后，还需要进行临床分期和分组。Ann Arbor （1966年）提出的临床分期方案现主要用于HL，NHL也参照使用。 Ⅰ期病变仅限于个淋巴区 (I)或单个结外器官局限寻累(IF） Ⅱ期病变累及横膈同侧二个或更多的淋巴结区(Ⅱ)，或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区(II ⅡE)。 III期横膈上下均有淋巴结病变 (Ⅲ)可伴脾累及 (ⅢS)，结外器官局限受累(EⅢ)，或脾与局限性结外器官受累(ⅢSE)。

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