第三十四章人工合成抗菌药

第三十四章人工合成抗菌药

问题 喹诺酮类药物为何临床常用？复方新诺明为何疗效增强，有那些不良反应？

第一节喹诺酮类 一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代(60 年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70 年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。第三代(80 年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。第四代(90 年代)：莫西沙星、司氟沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。

一、药物代谢动力学 1) 口服吸收好、血药浓度相对较高； 2)半衰期较长，服用次数少、使用方便。 3)血浆蛋白结合率低，Vd值较大，体内分布广 4）穿透性较好，组织药浓等于或大于血浓。 5）经肝代谢、由肾排泄。

二、药物效应动力学 作用机制主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶（包括拓扑异构酶Ⅳ ），而影响细菌DNA 的复制。

抗菌作用 喹诺酮类为杀菌剂。第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用——G-菌>G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、 G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE 。

临床应用 氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染）、皮肤软组织感染等各种感染。

耐药性 常见耐药菌包括金黄色葡萄球菌，肠球菌和铜绿假单胞菌等。

不良反应发生率仅为5% ①胃肠道反应 →常饭后服用。 ②CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视。 ③过敏反应：光毒性反应、光变态反应。如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎。 →做好防晒措施。 ④软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。

第二节磺胺类及甲氧苄啶 磺胺类药物分类： 1. 用于全身性感染：口服易吸收，根据t1/2分：短效类（＜10h）:如SIZ，治疗泌尿道感染。中效类（10～24h）:如SD、SMZ，用于全身感染。长效类（＞24h）:如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。 2. 用于肠道感染：如柳氮磺吡啶(SASP) 。 3. 外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染、沙眼和眼部感染。

一、药物代谢动力学 口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。

抗菌机制 （－） TMP、乙胺嘧啶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶 + PABA FH4 FH2 二氢叶酸合成酶（－）活化型FH4 磺胺药叶酸 DNA 人及动物

复方新诺明(SMZ﹕TMP =5﹕1) ①TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似； ②TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。 ③联合用药减少耐药性产生。

抗菌作用 磺胺类药物抗菌谱广。敏感菌有： G+菌：溶链菌、肺炎球菌 G-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。甲氧苄啶抗菌谱与磺胺类相似。

临床应用 1. 全身感染：泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂；流脑首选SD； 2. 肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。 3. 局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。

不良反应 肾毒性：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。预防措施 1）用等量的NaHCO3 2）多饮水 3）避免长期用药，定期检查尿常规 4）避免采用两种以上磺胺药 5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用

2. 过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。防治措施： 1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗 2）问病人是否有过敏史 3. 造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。

4. 甲氧苄啶长期使用干扰叶酸代谢，引起巨幼红细胞性贫血。防治措施： 1）一出现即停药，并用亚叶酸钙治疗

第三节硝基呋喃类 呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。抗菌谱广，不易产生耐药性。呋喃妥因：口服较易吸收，尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。

第三十四章 人工合成抗菌药