В.В. Чельцов, Э.Б. Тхостова

1. Организация, порядок и сроки проведения в ФГУ «НЦ ЭСМП» экспертизы документов и данных, представляемых в Росздравнадзор по клиническим исследованиям лекарственных средств в Российской Федерации В.В. Чельцов, Э.Б. Тхостова Институт доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств ФГУ «НЦ ЭСМП»

2. Клиническое исследование (КИ) Клиническое исследование Изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека для выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, побочных эффектов и/или для изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения. ОСТ 42-511-99

3. Вопросы организации проведенияКИ отражены на Государственном Ведомственном уровнях

4. Организация проведенияКИ На государственном уровне ЗАКОНОДАТЕЛЬНЫЕ АКТЫ Федеральный закон о ЛС

5. Федеральный закон о ЛСКлинические исследования Ст. 37 Целью КИ является получение научными методами оценок и доказательств Э и Б ЛС, данных об ожидаемых ПЭ и эффектах взаимодействия с другими ЛС

6. Федеральный закон о ЛСКлинические исследования ст. 37 ( ПРОДОЛЖЕНИЕ) п.2 – решение о проведении КИ конкретного ЛС принимается федеральным органом контроля качества ЛС п.3 – КИ ЛС проводятся в Уч.Здр., имеющих лицензии на проведение КИ ЛС п.4 – лицензии на проведение КИ ЛС выдает федеральный орган исполнительной власти в сфере здравоохранения учреждениям здравоохранения, обеспечивающим проведение КИ ЛС в соотв. с правилами клин. практики, разработанными и утвержденными фед. орг. исполн. власти в сфере здравоохранения

7. Федеральный закон о ЛСКлинические исследования ст. 38 п. 1 - правовую основу проведения КИ составляют: • решение федерального органа контроля качества ЛС; • договор о проведении КИ ЛС между Уч.Зд. и организацией разработчиком ЛС (содержит указания на сроки и объем проведения КИ, общей стоимости КИ, форме представления результатов, условиях страхования); • финансирование КИ осуществляется из средств: федерального бюджета, организации разработчика, иных источников

8. Федеральный закон о ЛСКлинические исследования ст. 39 Руководителем программы КИ м.б. назначен врач со стажем работы по программам КИ ЛС не менее 2 лет

9. Федеральный закон о ЛСКлинические исследования ст. 40 Отражает права пациентов, участвующих в КИ (необходимость получение информированного согласия, условия страхования, отказ пациента) Контингенты пациентов, которые не могут быть привлечены к участию в КИ

10. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПРИКАЗ 19 июня 2003 г. N 266ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИВ соответствии с Федеральным законом "О лекарственных средствах" от 22.06.1998 N 86-ФЗ (с изменениями и дополнениями, Собрание законодательства Российской Федерации, 1998, N 26, ст. 3006; 2000, N 2, ст. 126; 2002, N 1, ст. 2; 2003, N 2, ст. 167), Положением о Министерстве здравоохранения Российской Федерации, утвержденным Постановлением Правительства Российской Федерации от 29.04.2002 N 284 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2002, N 18, ст. 1771), ПРИКАЗЫВАЮ: Утвердить Правила клинической практики в Российской Федерации (приложение). Министр Ю.Л.ШЕВЧЕНКО

11. Объем экспертизы зависит от: • Вида лекарственного средства (оригинальное или воспроизведенное); • Цели экспертизы: • Экспертиза возможности проведения ММКИ; • КИ терапевтической эквивалентности или, биоэквивалентности (для воспроизведенных ЛС).

12. Процедура проведения экспертизы ММКИ в ФГУ НЦ ЭМП +Дополнительные материалы день 1 • Оценка комплектности документов Запрос дополнительных материалов запрос запрос запрос запрос день 2 • договор и счет ОК ОК ОК день 30 день 15 день 25 Материалы Заявитель Федеральная Служба день 0 Письмо - направление с входящим штампом ФС Материалы для экспертизы(1) Центр Экспертизы день 3 Экспертиза доклинических данных(2) Экспертиза клинических данных (3) Составление экспертного отчета Заявитель Информирование ОК день 30 Федеральная Служба (1): Заявка + Брошюра исследователя (англ. и частичный перевод)+протокол +ИКБ+ ИС+ гарантия оплаты + список центров (2): Брошюра исследователя (англ. и частичный перевод) (3): Брошюра исследователя (англ. и частичный перевод)+протокол +ИКБ+ ИС+ гарантия оплаты +список центров

13. Организация, порядок и сроки проведения экспертизы документов клинических исследований в ФГУ НЦ ЭСМП регламентированы стандартной процедурой (СП ММКИ 01-2004), утвержденной Бюро НЦ ЭСМП. • Цель СП - обеспечение унифицированного подхода при рассмотрении материалов по международным мультицентровым исследованиям и установление порядка рассмотрения материалов по международным мультицентровым исследованиям в организации, включая критерии оценки материалов, действия сотрудников организации в случае претензий со стороны Заказчика, архивирование и проверку правильности ведения архива, ответственность участников процесса

14. 1часть. Прием материалов для экспертизы возможности проведения ММКИ(СП ММКИ 01.2004) • Прием документов и материалов по ММКИ ежедневно, с 09 до 16 часов рабочие дни в канцелярии НЦ (Петровский б-р, д.8). • Сотрудник канцелярии вносит запись о приеме документов в журнал регистрации входящей документации. На сопроводительном письме ставится входящий номер и дата приема документов. Входящий номер сообщается Заказчику. • Сотрудник канцелярии в срок до 1 рабочего дня передает поступившие материалы уполномоченному сотруднику Экспертно-информационного управления. • Ответственный сотрудник Экспертно-информационного управления в срок до 2 рабочих дней оценивает правильность составления Заявки и комплектность представленных материалов, вносит информацию в базу данных и заполняет первую часть экспертного отчета. • Полный пакет документов (на бумажных и электронных носителях), включая заполненную административную часть экспертного отчета, направляется для предметной экспертизы в ИДКЭЛС.

15. 1часть. Прием материалов для экспертизы возможности проведения ММКИ(СП ММКИ 01.2004) - продолжение • После введения информации в базу данных, копия заявки передается сотрудником ЭИУ в бухгалтерию для выписки счета на оплату работ по экспертизе; • Суммарное время от приема Заявки и материалов сотрудником канцелярии до отправки в ИДКЭЛС ответственным сотрудником ЭИУ не должно превышать 3 рабочих дня при условии, что представленные документы соответствуют требованиям, перечисленным в Договоре и/или приложениях к договору с Заказчиком

16. 2 часть. Экспертиза в ИДКЭЛС – административная часть • В день поступления материалов сотрудник канцелярии ИДКЭЛС вносит информацию о поступлении материалов в базу данных и, по мере назначения, фамилию ответственного за процесс экспертизы куратора. • Директор ИДКЭЛС или его заместитель в срок до 1 рабочего дня определяют лабораторию, в которой будет проводится экспертиза представленных материалов. Руководитель лаборатории в срок до одного рабочего дня определяет куратора, ведущего экспертизу в ИДКЭЛС (суммарный срокне более 1 рабочего дня).

17. Экспертиза в ИДКЭЛС – предметная экспертиза проводится в два этапа сотрудниками двух отделов Первый этап – доклинический (общий срок рассмотрения материаловподоклиническим данным не более 10 рабочихдней): • включает рассмотрение доклинических данных по исследуемой молекуле и заполняется соответствующая часть экспертного отчета сотрудником отдела безопасности лекарственных средств. При необходимости материалы могут быть переданы на внешнюю экспертизу; • В случае необходимости Заказчику в течение 5 рабочих дней после начала рассмотрения может быть направлен запрос о предоставлении дополнительных данных по доклиническому изучению молекулы; • Запрос может быть передан телефонограммой, факсовым сообщением, электронным посланием. Обязательно последующее дублирование запросовофициальным письмом (дата направления запроса вносится в базу данных) .

18. Экспертиза в ИДКЭЛС (продолжение) Второй этап - клинический(общий срок рассмотрения материаловпоклиническим данным не более 10 рабочихдней): • Рассмотрение клинических данных по исследуемой молекуле и заполнение соответствующей части экспертного отчета сотрудником клинико-фармакологического отдела. При необходимости материалы могут быть переданы на внешнюю экспертизу; • В случае необходимости заявителю не позднее 5 рабочих дней после начала рассмотрения может быть направлен запрос о предоставлении дополнительных клинических данных и/или внесения уточнений в протокол исследования; • Запрос может быть передан телефонограммой, факсовым сообщением, электронным посланием. Обязательно последующее дублирование запросовофициальным письмом. Информация вносится в базу данных ответственным сотрудником. • Ни один из направляемых запросов не может касаться административных данных о планируемом исследовании; • Ответы Заказчика (могут быть приняты факсовым сообщением, электронным посланием, с последующим дублированием ответов официальным письмом. • Ответы оцениваются в срок до 5 рабочих дней.

19. Экспертиза в ИДКЭЛС - Оформление отчета о результатах экспертизы и утверждение • Окончательная версия экспертного отчета подлежит проверке руководителем отдела безопасности, руководителем соответствующей лаборатории и директором института или его заместителем. Общий срок проверки не должен превышать 5 рабочих дней. • Подписанный экспертный отчет передается уполномоченному сотруднику Экспертно-информационного управления с сопроводительным письмом на имя зам. руководителя Центра не позднее следующего рабочего дня после подписания отчета. • Руководитель НЦ ЭСМП или его заместитель утверждает экспертный отчет в срок до 1 рабочего дня после получения. Информация о завершении этапа рассмотрения материалов вносится в базу данных ответственным сотрудником ККУ, отвечающим за ведение базы данных документооборота в ИДКЭЛС. • Сотрудник Экспертно-информационного управления в течение 2 рабочих дней после получения утвержденного экспертного отчета: • Проверяет полноту заполнения отчета и наличие всех необходимых подписей; • Оформляет акт сдачи – приемки выполненных работ; • Информирует Заказчика о завершении работ по Заявке; • По письменному поручению Заказчика готовит сопроводительное письмо в Федеральную Службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и направляет результаты экспертизы в Федеральную Службу. • Общий срок экспертизы материалов не более 35 рабочих дней, исключая время, затраченное на получение ответа заявителя.

20. Обеспечение конфиденциальности Вся конфиденциальная информация Заказчика на любыхносителях является исключительно собственностью Заказчика: • Сотрудники НЦ ЭСМП обязуются не использовать конфиденциальную информацию Заказчика для целей иных, чем проведение экспертизы; • Сотрудники НЦ ЭСМП обязуются не раскрывать конфиденциальную информацию Заказчика третьим сторонам (за исключением внешних экспертов); • Информация внешним экспертам исключительно для оценки материалов предоставляется на условиях письменного обязательства о соблюдении конфиденциальности; • В любое время по требованию Заказчика все носители конфиденциальной информации Заказчика, находящиеся в распоряжении НЦЭСМП, должны быть переданы Заказчику или, по выбору Заказчика, уничтожены.

21. Обеспечение конфиденциальности (продолжение) Эти ограничения не касаются: • Информации, которая является или становится общедоступной, кроме случая нарушения Договора; • информации, которая предоставляется на условиях конфиденциальности внешним экспертам исключительно для оценки Исследования; • информации, которую НЦ ЭСМП получил от третьей Стороны, не связанной обязательством по соблюдению её конфиденциальности; • информации, которую НЦ ЭСМП обязан раскрыть в соответствии с законодательством, при условии, что Заказчик будет заранее извещен о таком требовании.

22. Действия в случае претензий со стороны Заказчика. • При возникновении претензий к качеству или срокам выполненной работы эксперт ставит в известность зам. руководителя НЦ ЭСМП и директора ИДКЭЛС или его заместителя в срок до 1 рабочего дня от момента получения претензии. • Все претензии от Заказчика архивируются с отметкой о дате получения претензии и дате разрешения претензии. • Директор ИДКЭЛС или его заместитель и в срок до 2 рабочих дней рассматривает поступившую претензию и готовит письменное заключение/ответ.

23. Ответственность • Все сотрудники НЦ ЭСМП, вовлеченные в процесс экспертизы, несут ответственность за надлежащее исполнение процедуры и обеспечение конфиденциальности материалов, в соответствии с разделом 4 настоящей процедуры. • Уполномоченный сотрудник ЭИУ и его руководитель несут ответственность за соответствие информации, изложенной в экспертном отчете по административным данным по планируемому исследованию, своевременное и точное внесение информации о движении документов в базу данных и соблюдению сроков. • Сотрудник отдела безопасности ИДКЭЛС и руководитель отдела несут ответственность за соответствие информации, изложенной в экспертном отчете по представленным на рассмотрение материалам по доклиническому изучению исследуемого препарата и соблюдение сроков первого этапа предметной экспертизы. • Сотрудник клинико-фармакологического отдела ИДКЭЛС и руководитель лаборатории несут ответственность за соответствие информации, изложенной в экспертном отчете представленным на рассмотрение материалам по клиническому изучению исследуемого препарата и протоколу клинического исследования и соблюдение сроков второго этапа предметной экспертизы. • Директор ИДКЭЛС и его заместители несут ответственность за соблюдение сроков экспертизы в ИДКЭЛС, обеспечивают своевременное и точное внесение информации о движении документов в базу данных.

24. Экспертиза на материалы воспроизведенного ЛС проводится : • Доклиническая(общетоксическое действие - острая и подострая токсичность, местная переносимость при необходимости). В случае неэтичности проведения исследования биоэквивалентности у людей – исследования биоэквивалентности на животных. • Клиническая(исследования биоэквивалентности (если применимо – в соответствии с Методическими рекомендациями по биоэквивалентности, 2004г.)или клинические исследования по терапевтической эквивалентности (если применимо) • Экспертиза проводится экспертами ИДКЭЛС. При необходимости привлекается внешняя экспертиза.

25. КИ для оценки терапевтической эквивалентности воспроизведенного и оригинального ЛС по параметрам эффективности и безопасности • Протокол КИ + ИКБ + ИС + список центров: • Оценка соответствия протокола и ИКБ стандарту GCP; • Оценка адекватности предлагаемых маркеров и методик контроля эффективности и безопасности; • Оценка временных периодов контроля параметров эффективности и безопасности.

26. Завершение экспертизы • Куратор (клинический фармаколог) по результатам экспертизы предлагает решение, которое отражается в Экспертном отчете (ЭО). • ЭО, заверенный руководителем лаборатории, обсуждается на Фармакологической группе ИДКЭЛСа, принимается решение. • ЭО, утвержденный Директором ИДКЭЛС (заместителем) представляется на Бюро НЦ ЭСМП, выносится решение. • ФС