第十三章药物动力学在临床药学中的应用

第十三章药物动力学在 临床药学中的应用张娜

Main Contents • 第一节给药方案设计 • 三、特殊生理和病理状况下的给药方案调整

三、特殊生理和病理状况下的给药方案调整 • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 1．根据清除率和消除速率常数调整给药方案 • 2．Wagner (瓦格纳)法 • 3．Giusti-Hayton (圭斯提-海顿 )法 • 4．Ritschel (里奇 )一点法与重复一点法 • （二）肝病患者的给药方案调整

三、特殊生理和病理状况下的给药方案调整 • （三）老年人药物动力学的变化 • （四）孕妇的药物动力学变化 • （五）小儿的药物动力学

（一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 肾脏是人体排泄的重要器官，肾功能决定肾脏排泄药物的能力，对于肾功能不全的患者，其肾脏排泄药物能力降低，药物的消除变慢，即药物的消除速率常数k减小，清除率Cl降低，生物半衰期t1/2延长，尤其是肾毒性较大和主要经肾排泄的药物，可能出现毒副反应。因此对于肾功能减退的患者，应进行给药方案调整。

（一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 1．根据清除率和消除速率常数调整给药方案 • 肌酐是一种内源性物质，几乎全部通过肾排泄消除，全部经过肾小球滤过排出，不被肾小管重吸收和分泌，因此，可用肌酐清除率（CLcr）来表示肾功能。 • 成年男性的CLcr，肾功能正常者为（100～120）ml/min， • 肾功能轻度减退者为（50～80）ml/min， • 肾功能中度减退者可降至（10～50）ml/min， • 肾功能严重减退者＜10ml/min。

（一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 1．根据清除率和消除速率常数调整给药方案 • 通常药物的肾清除率Clr与肌酐清除率Clcr成正比，当药物主要由肾排泄消除时，可根据CLcr估算药物的消除速率常数k，进而计算调整后的给药剂量或给药间隔时间。药物的总清除率（CL）等于肾清除率（CLr）与非肾清除率（CLnr）之和

第二节患者的给药方案调整 在假设非肾清除与肾功能无关的前提下，由于肾清除率CLr与肌酐清除率CLcr成正比，则肾功能减退患者的药物总清除率CL（r）和消除速率常数k（r）为： A和a为药物的特性常数，CLnr和 knr分别为非肾清除率和非肾消除速率常数。

第二节患者的给药方案调整 • 临床治疗时，一般通过调整肾功能减退患者的给药方案以期达到正常的平均稳态血药浓度，即假设肾功能减退时F 和V 不变（即F=F（r）、V=V（r）），则

第二节患者的给药方案调整 若不改变给药间隔时间（即τ=τ（r）），则肾功能减退患者的给药剂量为： 13-26 13-27

第二节患者的给药方案调整 若不改变给药剂量（即X0=X 0（r）），则肾功能减退患者的给药间隔时间为： 13-28 13-29

第二节患者的给药方案调整 • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 2．Wagner法该法应用Wagner建立的肌酐清除率与肾功能减退患者的药物消除速率常数间的线性关系式，直接从患者的肌酐清除率计算药物消除速率常数（见表13-2）。该法使用方便、准确。

第二节患者的给药方案调整 • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 2．Wagner法 Wagner法的基本公式为： 13-30 k（r）为患者的消除速率常数， a为药物的非肾消除速率常数，b为比例常数， Clcr为患者的肌酐清除率。

第二节患者的给药方案调整 • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 2．Wagner法为方便计算，令a’=100×a, b’ = 100 ×b, 13-30式改写为 13-30 13-31

第二节患者的给药方案调整 • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 2．Wagner法 a’, b’ 及100×k等值可以查表得知，如P303 表13-2；然后按照式13-31可计算调整后的给药方案。 13-31

解：查表13-2得氨苄西林的a’=8.3, b’ = 0.45 t1/2=1.3h，100k=53h-1 例10 肌注氨苄西林的剂量为0.5g，每日4次，当患者肌酐清除率为40ml/min时，给药间隔时间应调整为多少？ 100k（r）=8.3+0.45×40=26.3 (h-1) 答：给药间隔应调整为12小时一次，即由每日4次改为2次。

第二节患者的给药方案调整 • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 3．Giusti-Hayton法该法用于原形药物肾排泄分数fe已知时调整肾功能减退患者的给药方案。 Giusti-Hayton法假定：肾功能减退患者的肾消除速率常数kr（r）可由肾功能减退患者的肌酐清除率CLcr(r)与正常人的肌酐清除率CLcr的比值。

第二节患者的给药方案调整 • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 3．Giusti-Hayton法 13-32 13-33

由于患者药物的总消除速率常数k（r）等于肾消除速率常数kr（r）与非肾消除速率常数knr 之和，即 • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 3．Giusti-Hayton法假定肾功能减退时非肾消除速率常数不变，则 13-34

令原形药物肾排泄分数 则非肾消除的分数 • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 3．Giusti-Hayton法两边同时除以正常人的消除速率常数k，得

（一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 3．Giusti-Hayton法 Giusti-Hayton因子

通过肾功能减退患者的肾排泄分数fe与肌酐清除率CLcr(r)计算得到 Giusti-Hayton因子， • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 3．Giusti-Hayton法 13-37 调整剂量为：

例11 给体重60kg的患者服用某药，每次给药1g，测定消除半衰期为6h，80%的药物以原形从肾排出，一段时间后，发现肌酐清除率下降为40ml/min，应如何调整剂量？（正常人的Clcr=120ml/min）

解: = 0.467×1=0.467 (g) 答:肌酐清除率下降为40ml/min时，应将剂量调整为0.467g

第二节患者的给药方案调整 • （一）肾功能不全患者的给药方案调整 • 4．Ritschel一点法与重复一点法对于许多药物，由于缺少参数，常常无法计算血药浓度，需要多次抽取患者的血样进行测定以求得药物动力学参数，同时不同个体的药物动力学参数存在差异。在临床实际中，希望能通过监测尽量少的血样求取患者的药物动力学参数，并依此设计合理的个体化给药方案。基于此目的，1977年Ritschel提出了一点法，并于1978年对此进行改进获得重复一点法。

对患者给予一个试验剂量，然后在药物消除相的某一时间点tx抽取一个血样，分别测定血药浓度Cx和血清肌酐浓度Cs。对患者给予一个试验剂量，然后在药物消除相的某一时间点tx抽取一个血样，分别测定血药浓度Cx和血清肌酐浓度Cs。先用血清肌酐浓度计算患者的肌酐清除率Clcr，进一步计算患者的消除速率常数k（r），再根据Cx和k（r）推算出患者给予该试验剂量后的稳态最小血药浓度，最后根据治疗所需的稳态最小血药浓度计算调整后的剂量。 Ritschel一点法的应用条件是，患者表观分布容积V和消除速率常数k，只有一个参数发生变化，而另一个参数不变或变化很小时。（1）Ritschel一点法

k（r）的求算公式为： 13-45 男性患者的S为0，女性患者的S为12； F为原形药物肾排泄的分数； Clcr为正常人的肌酐清除率，等于120ml/min； Clcr（r）为由 Cs求得的患者肌酐清除率。（Cs单位：mg/dl）血清肌酐浓度Cs求算CLcr的公式为： 1）男性患者： 2）女性患者：

多剂量口服给药的稳态最小血药浓度 为：由于ka >>k，在τ时吸收基本结束，故 →0，则（1）Ritschel一点法

（1）Ritschel一点法 单剂量口服给药的血药浓度-时间的关系式为： T充分大时， →0，则

（1）Ritschel一点法 上式为一点法稳态最小血药浓度公式，给药剂量调整： 13-46

（2）重复一点法 • 患者的表观分布容积或消除速率常数同时发生变化或无法准确测定的情况，可用重复一点法。重复一点法是首先给予第一个试验剂量，在消除相的某一时间点tx1取一个血样测定血药浓度Cx1，然后再给予第二个试验剂量（给药剂量与第一个试验剂量相等），相隔同样时间tx2再取一个血样测定血药浓度Cx2，两次取血时间间隔为τ（即tx2-tx1=τ）

根据K(r)值，计算 （2）重复一点法根据实测Cx1 Cx2值，计算K(r) 13-47

（2）重复一点法 • 例12给予患者某药物0.4mg的试验剂量，10h后测得血药浓度为0.6μg/L；间隔24h时给予第二个试验剂量，10h后测得血药浓度为0.9μg/L。该药物的有效浓度为1.2μg/L， • ①请问该试验剂量能否达到有效浓度； • ②若需调整剂量，应如何调整？

解：已知Cx1=0.6μg/L，Cx2=0.9μg/L，τ=24h

因此，未达到有效浓度，需调整剂量。 答：该试验剂量未达到有效浓度，需调整剂量至0.6mg

第二节患者的给药方案调整 • （二）肝功能改变患者的给药方案调整 • 1．肝功能改变对药物药动学的影响肝脏是药物生物转化的主要部位，肝脏疾病使生物转化能力下降，代谢产物生成障碍，使药物的消除半衰期延长，导致药物蓄积。脂肪肝、酒精中毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化等肝脏疾病时P450酶的量和活性降低。而葡萄糖醛酸结合酶与硫酸结合酶的活性受肝病的影响较小。

第二节患者的给药方案调整 • （二）肝功能改变患者的给药方案调整 • 1．肝功能改变对药物药动学的影响主要通过肝脏生物转化消除的药物以及血中游离药物的浓度受肝病影响显著的药物应用于肝病患者时必须调整给药方案。肝脏可经过多种途径清除药物，不同类型的肝病对药物代谢的影响存在明显差异，因此目前仍无法准确估计肝病患者的药物肝清除率，使患者的剂量调整非常困难。

表13-3 药物在肝病患者的半衰期改变

2．肝功能改变对药物药动学的影响 对于肝病患者的用药可参考以下经验调整剂量

例13苯甲异噁唑青霉素的消除半衰期为0.5h，30%的原形药物经肾消除，每天静脉注射5g，若患者肝功能减退50%，则应如何调整剂量？例13苯甲异噁唑青霉素的消除半衰期为0.5h，30%的原形药物经肾消除，每天静脉注射5g，若患者肝功能减退50%，则应如何调整剂量？解：已知t1/2=0.5h，X0=5g 由k=ke+kb 以及 ke=0.3k，求得 kb=0.7k，则答：应调整剂量为每天静脉注射3.25g

（二）肝功能改变患者的给药方案调整 • 3．应用肝病患者残存肝功能的方法调整剂量 • 药物消除由原形被排泄部分（fe）和被代谢部分组成。 • 通常，被代谢部分可由药物代谢分数（1-fe）或肝清除率ClH与总清除率CL的比值（）求得。

3．应用肝病患者残存肝功能的方法调整剂量 当药物经肝脏清除的百分数已知时，可估算出肝病患者的总清除率，再由此计算调整剂量。肝病患者残存肝脏功能（RL）为 ClH（患者）= RL×ClH = RL×Cl×(1-fe) Cl为正常情况下药物的总清除率； Cl H(患者)为肝病患者的药物总清除率； fe为药物以原形排泄的分数， 1- fe 为药物被代谢的分数。

ClH（患者）= RL×Cl×(1-fe) Cl患者= RL×Cl×(1-fe) + Clr = RL×Cl×(1-fe) + Clfe = Cl[ RL(1-fe) + fe ] 假定肝病时患者的肾清除率不变，则 Cl患者= ClH(患者) + Clr 13-53

例14慢性病毒性肝炎患者，对某药物的肝脏清除率降低了50%。假定药物的肾清除率(fe=0.4)及药物与血浆蛋白结合率不变，请问应如何调整剂量?例14慢性病毒性肝炎患者，对某药物的肝脏清除率降低了50%。假定药物的肾清除率(fe=0.4)及药物与血浆蛋白结合率不变，请问应如何调整剂量? 解：已知fe=0.4，RL=0.5 答：由于肝功能降低了50%(fe=0.4)，对该肝病患者，调节后的剂量为常规剂量的70%。

(三) 老年人药物动力学的变化 • 老年人由于生理功能的退行性改变，药物进入机体后的动力学行为（吸收、分布、代谢和排泄）随之发生变化，从而影响靶器官或组织中的药物浓度以及有效浓度的持续时间，引起疗效的变化且可能出现不良反应。

(三)老年人药物动力学的变化 1. 年龄增加对药物吸收的影响 1)胃酸缺乏及pH升高 2)胃排空速率减慢 3)胃肠活动程度和吸收面积降低 4)胃肠及肝血流减少

(三)老年人药物动力学的变化 1.年龄增加对药物吸收的影响老年人的胃排空速率减慢，使药物进入小肠延迟，药物的吸收速率常数Ka和血药峰浓度Cmax减小，吸收半衰期t1/2(a)和达峰时间tmax延长，从而影响药物的疗效。

(三)老年人药物动力学的变化 2. 年龄增加对药物分布的影响 1）机体成分的影响机体的组成成分是影响药物分布的重要因素之一。老年人体内脂肪增多，男性的脂肪组织占体重的36% ,女性的脂肪组织占体重的48%，而非脂肪组织(如肝、脑和肾) 减少，导致脂溶性药物的表观分布容积增大，而水溶性药物的表观分布容积减小。

2）药物与血浆蛋白的结合 • 随年龄增加，血浆蛋白结合率也发生变化。老年人的血浆白蛋白浓度下降15%～20%，对于白蛋白结合率高的药物，其游离浓度增加，表观分布容积增加，使药效增强，甚至出现毒副作用。 • 如正常情况下华法林与白蛋白的结合率为99%，若给老年人用药，即使结合率只有很小的下降（如下降2%），也会使血浆游离药物浓度显著增加（增加2倍），从而引起出血。 • 还须注意联合用药引起的血浆蛋白结合率变化对老年人用药的影响。 2. 年龄增加对药物分布的影响

第十三章 药物动力学在 临床药学中的应用