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長崎大学 大学院医歯薬学総合研究科 生命薬科学専攻 臨床薬学講座 准教授

平成 20 年度　医療薬科学特論 Ⅰ 第 4 回 平成 20 年 6 月 4 日. 癌化学療法における抗癌薬の新規投与形態 DDS. 長崎大学 大学院医歯薬学総合研究科 生命薬科学専攻 臨床薬学講座 准教授. 西 田 孝 洋 Koyo Nishida, Ph.D. koyo-n@nagasaki-u.ac.jp. Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences. http://en.beijing2008.cn/. これまでの研究テーマ. 参考スライド.

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長崎大学 大学院医歯薬学総合研究科 生命薬科学専攻 臨床薬学講座 准教授

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  1. 平成20年度　医療薬科学特論Ⅰ 第4回 平成20年6月4日 癌化学療法における抗癌薬の新規投与形態DDS 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 生命薬科学専攻 臨床薬学講座准教授 西 田 孝 洋 Koyo Nishida, Ph.D. koyo-n@nagasaki-u.ac.jp Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences http://en.beijing2008.cn/

  2. これまでの研究テーマ 参考スライド • 京都大学大学院 薬学研究科：1986-1991 • 肝灌流実験系を用いた薬物の肝胆系輸送評価（修士論文） • 高分子薬物の肝臓移行動態とその制御（博士論文） • 長崎大学 薬学部・大学院医歯薬学総合研究科：1991- • 臓器表面からの薬物吸収を利用した新規投与形態に基づくDDSの開発 • 薬物の臓器内特定部位への移行の速度論的解析および標的指向化の製剤設計 • 薬物療法の個別化を目指した、病態時や相互作用による薬物体内動態の変動予測 DDS (移行性の評価・動態解析)

  3. 本日の講義内容 癌化学療法における抗癌薬の新規投与形態DDS • イントロダクション • 癌化学療法とは、ADMEのD、薬物移行性の評価・解析系 • 抗癌薬の各種投与経路 • 全身化学療法、局所注入療法、動注化学療法 • 新しい投与形態による癌治療の最前線 • 隔離灌流治療（ビデオによる紹介） • 肝臓表面からの吸収を利用した新規投与形態の開発 • 西田の研究概要

  4. 癌化学療法 がん患者の集い　http://www.gan-joho.com/ • 癌化学療法とは • 癌化学療法は抗癌薬を用いて癌細胞の分裂を抑え、癌細胞を死滅させる治療 • 役割 • 術前・術後の補助化学療法 • 全身的な癌の治療 • 副作用 • 避けられない、副作用 • 副作用は治療できる

  5. 肝細胞癌の治療 ＜ 科学的根拠に基づく肝癌診療ガイドライン (2005年度版) より ＞

  6. 参考スライド 各種投与部位と製剤の問題 直腸 口腔 消化管 注射 患者の容認性 刺激性、安定性 経口投与 放出・吸収速度の制御 GERによるバラツキ 消化酵素による分解 肝初回通過効果による不活化 咀嚼による離脱 患者の容認性 排便による離脱 皮膚 眼 肺 鼻腔 接着性 作用非持続性 患者の容認性 吸収の制御 腔内滞留性 吸収のバラツキ 難吸収性 刺激性

  7. 参考スライド 上皮粘膜の構造など 肝初回通過効果が問題

  8. 参考スライド 全身血液・リンパ循環 血液やリンパに関する情報 血液が一周する時間： 約40秒 血液量： 体重の約8% 全リンパ流量： 2～4L／日 心拍出量： 約5-6 L/min 心拍数： 約60-70回/min 健康な心臓が 1 日に送り出す血液量はドラム缶 40 本分にもなる。 10000 L/day http://www.kyushin.co.jp/

  9. 参考スライド リンパ移行 　リンパは間質液より生じ、リンパ管中を流れる液体である。最後は胸管および右リンパ本管を経て、静脈系に流入する。リンパも凝固因子を含み体外に取り出しておくと凝固する。身体のほとんどすべての場所で、毛細血管壁を通過した蛋白質がリンパを経て血液に戻る。　　医科生理学展望　丸善 ・リンパ指向性 (免疫疾患、炎症、癌転移) ・高分子物質(分子量約5000以上)の分布経路 ・肝初回通過効果を回避するルート リンパ節（Wikipediaより）

  10. 参考スライド 組織分布 血漿蛋白や赤血球との結合 血管壁の透過性 膜透過（低分子） 連続内皮（筋肉、皮膚、肺） 組織への蓄積 有窓内皮（小腸、腎臓） 蛋白質, DNA, チューブリン, 酸性リン脂質など 膜透過（高分子） 不連続内皮（肝臓、脾臓、骨髄）

  11. EPR効果 Enhanced permeability and retention (EPR) effect 腫瘍における微小脈管レベルの特異性 ①新生血管の増生 ②腫瘍血管の機能と構造上の欠陥 ③血管透過性の著明な亢進と高分子物質の腫瘍血管を介する回収の欠如 ④リンパ系を介する回収の欠如 マウスへi.v. 24 h後の組織分布 Maeda et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 46:169-185 (2001) http://www.nanocarrier.co.jp/

  12. 参考スライド 血液脳関門 血液脳関門透過速度と脂溶性/分子量との関係 blood-brain barrier 　薬物の血中から脳内への移行を制限する機能。アミノ酸やグルコースなどの神経活動のエネルギー源となる栄養素は脳内に選択的に輸送されるが、多くの物質は脳内に自由に入るわけではない。BBBは解剖学的には脳毛細血管で内皮細胞同士が密着結合していることによるとされている(tight junction)。日本薬学会用語解説より 特殊輸送 能動排出

  13. オスモティックオープニング 　アラビノースやマンノースの高張溶液を頸動脈内へ投与し、浸透圧ショックで脳毛細血管壁の密着結合を広げ、脳内への薬物分布の障壁となっている血液－脳関門の透過性を上昇させる方法は、オスモティック・オープニングosmotic openingと呼ばれ、外部からの刺激に対する生体側の特異的な反応を利用するターゲティング手法の一つである。その効果は一過性で、血液－脳関門の機能は速やかに回復する。脳内への移行性に乏しい水溶性の抗癌薬の脳腫瘍患者への投与に臨床応用されている。医歯薬出版 最新医学大辞典 図解 夢の薬剤DDS じほう 浸透圧ショックによるＢＢＢ透過亢進

  14. 薬物移行性評価のための解析方法 • 実験データ • 移行量、濃度、活性、etc • コンパートメントモデル解析 • モーメント解析 • 生理学的薬物速度論

  15. 実験系のレベル：in vitroからin vivoレベル ☆ in vivoレベル ・完全な個体レベル ・体内動態の全体像を把握 ・細かい現象を追跡できない ☆ in situ（臓器・組織） ・臓器内の現象を抽出 ・構造が保たれている ・実験条件の設定 ・生理活性の維持が困難 Rat (in vivo) Liver 温度や阻害剤など Hepatocytes ☆in vitro（試験管・細胞） ・実験条件の細かい設定 ・動物の犠牲が少ない ・細胞の方向性がない ・in vivo機能の保持が問題

  16. 実験データでの移行性評価 スマンクスの昇圧療法 アンジオテンシンⅡを含有する注射剤・デリバート静注用による昇圧化学療法（Induced Hypertention Chemotherapy:IHC） Nagamitsu et al, DDS, 22, 510, 2007 アステラス製薬の製品情報より 　アンジオテンシンⅡ含有注射剤・デリバート静注用による昇圧化学療法は、腫瘍組織と正常組織のアンジオテンシンⅡに対する微小循環の機能的差異を利用して、腫瘍組織へ抗がん剤をより高率に到達させ、胃癌に対する化学療法の治療効果を増強させることを目的としたドラッグデリバリーシステムとして期待されています。　http://med2.astellas.jp/jp/

  17. 各種投与形態における生理学的モデル kidney surface i.a.(bolus, constant) i.v. Well-stirred model Nishida et al, J. Drug Target., 13, 215, 2005

  18. Concentration (µg/g) (A) (B) Time (min) 静注と腎臓表面投与の比較 kidney surface 実測値 ●: Applied kidney ○: Non-applied kidney △: plasma i.v. シミュレーションカーブ － : Applied kidney ･･･: Non-applied kidney －－: plasma Phenolsulfonphthaleinのシミュレーションカーブ Nishida et al, J. Drug Target., 13, 215, 2005

  19. Concentration (µg/g) Infusion (A) (B) Time (min) 腎動注時のシミュレーション i.a.(bolus) 1 mg i.a.(constant) 4.2 µg/min for 240 min (1mg) シミュレーションカーブ － : Applied kidney ･･･: Non-applied kidney －－: plasma あとで似たようなグラフ Phenolsulfonphthaleinのシミュレーションカーブ Nishida et al, J. Drug Target., 13, 215, 2005

  20. 抗癌薬の投与経路 全身化学療法、局所注入療法、動注化学療法 • 静脈注射 • 経口投与 • 5-FU系, TS-1, メルファラン,(モルヒネ) • 皮下注射 • リュープリン® • 経皮 • 5-FU軟膏, (フェンタニル) • 直腸投与 • 5-FU・テガフール坐剤 • 動注内注入 • 動注, 動脈塞栓術、局所灌流 • 腫瘍内注入 • 直接注入 • 経皮的エタノール注入術 • 体腔内注入 • 腹腔、胸腔、髄腔など http://ganjoho.ncc.go.jp/public/

  21. 外部からの誘導・活性化 　標的に選択的に作用する物質を用いる試み、腫瘍部位でのみ血流を上昇させ選択的に抗癌薬を腫瘍に送り込む昇圧化学療法や血液脳関門を浸透圧ショックで開かせる方法のように、外部からの刺激に対する生体側の特異的な反応を利用する方法。 　あるいは、磁気、熱（熱感受性リポソーム）、レーザー光、超音波など外部からの物理的な力により標的での薬物挙動を制御可能。 熱感受性リポソーム 局所温熱療法 （ハイパーサーミア） との組合せ

  22. 肝動注化学療法 • リザーバー付カテーテルを鎖骨下動脈や大腿動脈から肝動脈に挿入し、皮下に埋設したリザーバーから抗癌薬を注入する治療法。 • 抗癌薬を肝動脈より動注するため、静脈内投与した場合の10倍以上の抗癌薬濃度が得られ、高い抗腫瘍効果が期待できる。 • 全身への副作用が軽減できる。 ※ 塞栓・持続放出 ※ 生体内分解性 薬物キャリアー：化学塞栓 　マイクロカプセル、リピオドール、リポソーム など 副作用・合併症 • カテーテル感染 • ポート留置部血腫 • カテーテル閉塞 • 肝動脈閉塞 • 脳塞栓、一過性脳虚血 • 嘔気、食欲不振 • 消化性潰瘍 • 白血球減少 • 血小板減少 • 肝予備能悪化 • 腎障害 北海道消化器科病院 http://www.hgh.or.jp/

  23. エタノール注入療法 • 経皮経肝的に針を刺してエタノールを注入し、エタノールの脱水作用と蛋白変性作用による腫瘍細胞の凝固壊死を利用した治療法 • 一般的な適応は3cm以内，3個以下。 • 主要な血管・胆管に接するもの、心臓・肺に近接するもの、肝表面に突出しているものは技術的に施行が困難。 • 3cm，3個までの肝細胞癌に対する治療成績が手術に劣ることが過去の臨床データの集積により明らかにされた．それ以降，治療法の第一選択として行われなくなりつつある。 がん用語解説集約サイト　http://cancer-words.seesaa.net/

  24. 腫瘍内直接注入の最新状況 直接注入の利点： 　・投与の正確さ 　・病巣への十分な分散 　・高い病巣薬物濃度 　・副作用の低減 • ゲル製剤 IntraDose® • 5-FU or cisplatin/epinephrine肝癌、膵癌 Lancet 4: 199 (2003) • ゲル製剤 OncoGel® • paclitaxel　皮膚癌Anticancer Drugs 18: 283 (2007) • Implant • doxorubicin 肝癌　J. Biomed. Mater. Res. 81A: 205 (2007) • カテーテル • 5-FU etc 肺癌　Lung Cancer, in press (2008) • 高分子ミセル • cucurbitacin 黒色腫　Int. J. Pharm. 347: 118 (2008) • ナノカプセル • doxorubicin 固形癌　Eur. J. Pharm. Biopharm. 65: 300 (2007) J. Pharm. Sci., 97: 1681 (2008)

  25. 腹腔内注入：腹膜転移形成の機序 • 腹膜面への進展・露出 • 腹腔内への剥離・脱落 • 腹腔内への移動・生存 • 腹膜面への接着・浸潤 • 着床部位での増殖・血管新生　 腹膜転移 → 消化器外科手術の根治性を妨げる最大要因 Cancer Sci. 98: 11 (2007)

  26. 腹腔内注入：実際の手法 Int. J. Gynecol. Cancer, 17: 1 (2007) Clin. J. Oncol. Nursing, 11: 881 (2007)

  27. 腹腔内注入：使用される抗癌薬 Int. J. Gynecol. Cancer, 17: 1 (2007) Cancer Res. 49: 3380 (1989)

  28. 腹腔内注入：臨床試験の現状 ASCO 2006 ハイライト 　組織学的に漿膜浸潤がんと診断された進行胃がんに対する低浸透圧性シスプラチン腹腔内投与法は5年生存率を大きく改善する ―無作為化第III相試験：山陰共同腫瘍学グループ（SCOG）研究 SGC3― Int. J. Gynecol. Cancer, 17: 1 (2007) http://www.medical-tribune.jp/congress/asco2006/

  29. 腹腔内注入：DDS製剤の利用 • デキストラン結合体　MMC　癌性胸腹水患者　Drug Delivery System 2: 134 (1987) • 活性炭　MMC　胃癌患者　Lancet 14: 339 (1992) • 水酸アパタイト carboplatin 癌性腹膜炎モデル Drug Delivery System 14: 185 (1999) • マイクロカプセル cisplatin 担癌モデル　J. Control. Rel. 80: 295 (2002) • PEGリポソーム doxorubicin　担癌モデル　Toxicol. Lett. 116: 51 (2000) Drug Delivery System, 22: 522 (2007) Doxil®：アドリアマイシン封入PEGリポソーム

  30. 新しい投与形態による癌治療の最前線（ビデオ）新しい投与形態による癌治療の最前線（ビデオ） 米国国立がん研究所 NCI：http://www.cancer.gov/ NHKスペシャルより 隔離灌流治療（2:30） 奥野哲治先生（クリニカＥＴ） 血管内治療（2:36） http://www.etclinica.com/ http://www.tbs.co.jp/yumetobi/backnumber/20070121.html

  31. 隔離灌流治療：癌治療の最前線

  32. 血管内治療：癌治療の最前線

  33. 隔離灌流治療の治療成果１ Pingpank, ･･･, Alexander et al, J. Clin. Oncol., 23, 3465, 2005

  34. 隔離灌流治療の治療成果２ Pingpank et al, J. Clin. Oncol., 23, 3465, 2005

  35. 隔離灌流治療の治療成果３ 参考スライド Pingpank et al, J. Clin. Oncol., 23, 3465, 2005 Grover A, Alexander HR Jr.: The past decade of experience with isolated hepatic perfusion. Oncologist, 9, 653, 2004.

  36. 動注の優位性の検証１ Scheme of two-compartment physiological model <i.v. constant infusion> plasma Vs Cs systemic Qs local 定常状態 k0：注入速度 target organ Vt <i.a. constant infusion> Ct Qt Et rest CLs Daemen et al, Adv. Drug Deliv. Rev., 6, 1, 1991

  37. 動注の優位性の検証２ 局所注入による病巣部位薬物濃度の上昇 　→強力な抗腫瘍活性 初回通過効果による全身への薬物流出の抑制 　→全身における副作用軽減 <systemic advantage> <regional advantage> Daemen et al, Trends Pharmacol. Sci., 9, 138-41, 1988

  38. 新規投与形態の進歩 　標的指向化の最も簡便な方法は、病巣に対する薬物の直接投与で、最近では腹腔内視鏡、超音波診断装置や経動脈カテーテル法の利用など、種々の医療技術を用いて様々な部位に薬物を直接投与することが可能。 動注療法 腹腔内視鏡

  39. Proposed drug distribution in the liver Diseased region Liver surface application Normal route 肝臓表面からの吸収を利用した新規投与形態の開発 • 薬物吸収メカニズムの解明 • 局所ターゲティング能の評価 • 臨床応用するための吸収制御 • 他の臓器への応用、投与形態の比較、遺伝子デリバリー 薬学雑誌, 123: 681-689 (2003)

  40. 参考スライド Development of drug delivery system to achieve site-specific delivery or prolonged retention in the circulation has attracted attention, because new types of drugs are expected to be created with advance in life science and biotechnology such as human genome project. We have tried to develop a new administration route for drug targeting to the liver, since normal drug administration by intravenous and oral route have difficulty in achieving a local site of action in the liver. Although the direct way of application to the liver surface should yield local drug distribution, the drug absorption from the liver surface had not been reported in the literature. Therefore, we have analyzed the absorption mechanism of several organic anions and dextrans with different molecular weights as model drugs, after application to the rat liver surface in vivo, employing a cylindrical diffusion cell. Every compound appeared gradually in the plasma, followed by excretion into the bile and/or urine, indicating possibility of drug absorption from the liver surface. A specific transport system might not be involved in the absorption process from the liver surface, because the effect of dose and transport inhibitors on the absorption was not recognized. In addition, molecular weight was found to be a determinant factor of absorption from the liver surface. The targeting efficacy to the applied region in the liver was considerably enhanced by application to the liver surface, as compared to intravenous administration. Moreover, we have obtained important physicochemical and pharmaceutical factors determining absorption rate of a drug from the liver surface, for the clinical use. Consequently, drug application to the liver surface could improve availability in the desired site of a new drug such as bioactive compound and genome medicine, by combination with appropriate chemical and pharmaceutical formulation modification.

  41. Schematic diagram of liver surface application in rat Diffusion cell Area: 0.64 cm2 I.D.: 9 mm Model compounds Phenolsulfonphthalein (PSP) Bromphenol blue (BPB) Bromosulfonphthalein (BSP) FITC-dextrans (FD-4, FD-10, FD-40, FD-70) Sampling Plasma Bile Urine Liver Diffusion cell Liver A cylindrical diffusion cell was attached to the liver surface (left lateral lobe) of male Wistar rats (250-310 g) with the biocompatible glue Aron Alpha. Compounds (0.1 ml) were added into the diffusion cell. Rat Nishida et al, J. Pharm. Pharmacol, 46, 867, 1994

  42. Plasma concentration and biliary excretion profiles of PSP, BPB and BSP after application to rat liver surface ● : free PSP ▲ : BPB ▲ : BSP ● : PSP metabolite Biliary excretion rate (µg/min) Plasma concentration (µg/ml) Time (min) Nishida et al, J. Pharm. Pharmacol, 46, 867, 1994 参考スライド

  43. Semi-log plot of PSP remaining in diffusion cell after application to rat liver surface 参考スライド Diffusion cell ka = 6.92 X 10-3 min-1 ka (r2 = 0.99) kel Central Remaining amount (% of dose) k12 k21 Peripheral Pharmacokinetic model Nishida et al, J. Pharm. Pharmacol, 47, 227, 1995 Time (min)

  44. Relationship between Mw and ka of model compounds 参考スライド PSP BPB A, B : Constant Pa : Partition constant ka (min-1 X 10-3) BSP FD-10 FD-4 r2 = 0.96 Mw = 71195 (ka = 0) FD-40 FD-70 Nishida et al, J. Drug Target., 4, 141, 1996

  45. First-order absorption rate constant ka of compounds having different lipophilicity 参考スライド Compounds Log PC (-1.39) Paraben Log Ka (-1.09) PSP (-0.60) Sulfamethizole (0.19) Antipyrine (1.66) Methylparaben (2.47) Propylparaben (3.41) Butylparaben (4.19) Sudan blue (4.62) Sudan III 0 20 40 60 80 100 120 ka ( x 10-3 min-1)

  46. protein lipid A B Tight junction Epithelial cells of liver surface membrane Scheme of epithelial cells of liver surface membrane A :Transcellular route B :Paracellular route J.A. Nagy, Kidney Int. 50 S2 (1996)

  47. Liver concentration of PSP at 30 min after application to liver surface (LSA) or i.v. administration in rats ■：Site 1 ■：Site 2 ■：Site 3 † ** Site 2 Site 3 Site 1 Concentration (µg/g liver) Nishida et al, Pharm. Res., 22, 1331, 2005 Site 1: 投与部位（拡散セル直下） Site 2: 投与部位以外の外側左葉 Site 3: 非投与葉 * LSA 30 min i.v. 30 min *p < 0.01, **p < 0.001, vs. site 3 †p < 0.001, vs. site 2 FD-70の実体蛍光顕微鏡による観察 （拡散セル内に投与、2 hr後）

  48. Liver concentration and AUC of FD-4 after application to liver surface or i.v. administration in rats Liver concentration AUC until 360 min ** ††, ‡‡ ■：Site 1 ■：Site 2 ■：Site 3 *p < 0.05, **p < 0.01, vs. i.v. ‡‡p < 0.01, vs. site 2 ††p < 0.01, vs. site 3 Concentration (µg/g liver) AUC/absorbed amount (× 103 µg/g · min · mg-1) ** * LSA 60 min i.v. 60 min LSA i.v. 参考スライド Nishida et al, Pharm. Res., 22, 1331, 2005

  49. Qplasma plasma diffusion cell CLa Qsite1 site1 CLsite12 CLsite1 Qsite2 site2 CLsite23 CLsite2 Qsite3 site3 CLsite3 Qkidney kidney CLkidney Physiological model for PSP distribution after application to rat liver surface Concentration (µg/g liver or ml) Time (min) 参考スライド

  50. Absorption of 5-FU from diffusion cell after application to rat liver surface Amount in diffusion cell Mw dependency 5-FU 50 r2= 0.95 Papp (µm/min) Amount (% of dose) BPB PSP Ka = 3.3 X 10-3 min-1 FD-4 BSP FD-10 0.1 0.08 0.06 0 0.02 0.04 FD-70 Time (min) 参考スライド FD-40 Kodama et al, Biol. Pharm. Bull., 31: 1049, 2008

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