Тирозинкиназни рецептори и фармакологичното им повлияване

1. Тирозинкиназни рецептории фармакологичното им повлияване Радослав Тодоров Ройдев 30 група медици (2010)

2. Тирозинкиназни рецептори (ТКР) • Семейство рецептори с подобна структура; • Ензимна и Автокаталитична активност; • Стимулират ДНК-синтезата и генната експресия; • Повлияват клетъчния метаболизъм и диференцияция; • Подтискат апоптозата; Лиганди на ТКР • Хормони (инсулин); • Растежни фактори; • Цитокини;

3. ТКР – структура • Рецепторът е изграден само от една субеденица; • Притежава: • Екстрацел. лигандсвързващ (N-терминален) домен; • Трансмембранен домен; • Интрацел. (С-терминален домен), в който е вграден ензима тирозинкиназа;

4. Фази в активацията на ТКР • Свързване на лиганд; • Димеризация с друг ТКР; • Автофосфорилиране в няколко специални интрацелуларни тирозинови места; • Създаване на места за свързване с фосфотирозин свързващ домен (например Фосфолипаза С) и SH2(Src homolog 2); • Следва каскада в която се активират протеинкинази, транскрипционни фактори и т.н., докато сигналът достигне ядрото => кл. пролиферация, растеж, диференциация, оцеляване;

5. Основни субкласове ТКР • FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptors); • VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors); • EGFR (Epidermal Growth Factor Receptors): • c-erb B1 (HER1, EGFR); • c-erb B2 (HER1, HER2); • c-erb B3 (HER3); • c-erb B4 (HER4);

6. Механизъм на онкогенезата • При хетеродимеризацията предпочитан партньор е HER2; • HER2-HER2 димерите се отличават с по-голям афинитет към лиганда => по продължителен отговор от страна на клетката; • При свръхсекреция на HER2 (несъобразена с нуждите на клетката): • Лиганд-независима активация на рецептора; • Хомодимеризация; • Лиганд-независими постоянно активни HER2-HER2 комплекси; • Непрекъснати пролиферативни сигнали; • Неконтролирано делене, блок на апоптозата, стимулиране на ангиогенезата и тъканната инвазия; • Честите деления водят до ДНК-репаративни изменения, което допълнително засилва малигнизацията;

7. Лекарства, повлияващи ТКР • Инхибитори на EGFR; • Инхибитори на PDGFR; • Инхибитори на EGFR, PDGFR, VEGFR; • Инхибитори на PDGFR, VEGFR; • Моноклонални антитела;

8. Инхибитори на erb-B1 (EGFR) • Lapatinib (Tyverb, Tykerb):Инхибира вътреклетъчните ТК домени на EGFR (erb-B1). СПП: 99%, t1/2=24h, варираща бионаличност-в зависимост от храната, ченодробен метаболизъм (CYP3A), фекална екскреция, категория D; НЛР: диария, гадене, повръщане, реакция на дланите и стъпалата, намалена фракция на изтласкване на лява камера. Приложение при рак на гърдата и колоректален карцином; • Cetuximab (Erbitux): Химерно моноклонално IgG1антитяло; 5-10 пъти > афинитет към EGFR; t1/2=114h; Приложение при метастазирали колкортектални карциноми, експресиращи EGFR; • Erlotinib (Tarceva):Инхибира автокаталитичната реакция на рецептора; категория D; Приложениепри недребноклетъчен белодробен рак, склонен към рецидиви; НЛР: обрив, диария, обща слабост, замаяност, кървене от вътрешните органи, увреждане на роговицата; ЛВ: тютюнопушенето намалява активността на препарата; • Gefitinib (Iressa):Селективен инх. на ТК домен на EGFR. Свързва се с АТФ-свързващия участък на ензима. ОБ: 59%, СПП: 90%, t1/2=6-49h, чернодробен метаболизъм (CYP3A4), фекална екскреция,категория D; Приложение при локално напреднал или метастазирал недребноклетъчен рак на белия дроб;

9. Инхибитори на PDGFR • Imatinib mesilate (Glivec):film-tab. 400mg; ОБ: 98%, СПП: 95%; t1/2=18h(Imatinib)&40h(активен матеболит); чернодробен метаболизъм (CYP3A4); екскреция – бъбречна:13% + фекална:68%; категория D;НЛР: гадене, диария, главоболие, нарушения в зрението, намалена резистентност към инфекциозни заболявания; Приложение при новодиагностицирана Ph+ остра лимфобластна левкемия; възможно е развитието на резистентност към препарата в следствие на мутации в киназния домен; Инхибитори на EGFR, PDGFR, VEGFR • Sunitinib mallate (Sutent):Инхибира активността на рецепторите за EGF,тромбоцитен РФ, рецепторите за ТК, както и тези за VEGF;СПП: 95%, t1/2=40-60h(Sunitinib)& 80-110h(метаболит); чернодробен метаболизъм;екскреция – бъбречна:16% + фекална:61%;категория D;

10. Инхибитори на VEGFR, PDGFR Sorafenib • Инхибира широк спектър от ТК рецептори, като по този начин индуцира апоптозата на меланомните клетки. • СПП: 99,5%, ОБ: 29-49%, t1/2=25-48h; • чернодробен метаболизъм (оксидация и глюкоронозилиране от CYP3A4); • екскреция – бъбречна:19% + фекална:77%; • категория D; • Приложениепри напреднал рак на бъбреците и хепатоцелуларен карцином;

11. Моноклонални антитела • Cetuximab; • Herceptin (Transtuzumab): tab. 150mg / fl. 150mg; Моноклонално антитяло от клас IgG1,свързващо HER-2 рецепторите по повърхността на туморните клетки, което води до имунен отговор и унищожаване на туморните клетки; • t1/2=2-12 дни; метаболизъм – неизяснен, може би се осъществява от ретикулоендотелната система; • тератогенни ефекти – все още няма ясни данни, приема се категория D; • НЛР: кардиотоксичност, артралгии, миалгии, алергични реакции, обриви; • Противококазания: Пациенти с дихателни проблеми; Приложение при метастазирал рак на гърдата сврхекспресиращ HER2;