R.E.P.E.R.E.S.

1. La sous-traitance de R&D R.E.P.E.R.E.S.

2. SOMMAIRE • Informations générales sur le développement du médicament • La Recherche Clinique en France • La sous-traitance • Therapharm : une CRO, l’Afcros, Eucrof • La négociation

3. ARTICLE L5311-1 OF CSP • L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé….participe à l’application des lois et règlements… des produits à finalité sanitaire destinés à l’homme et des produits à finalité cosmétique, et notamment : • Les médicaments • Les produits contraceptifs et contragestifs • Les biomatériaux et les dispositifs médicaux • Les dispositifs médicaux de diagnostic in-vitro • Les produits sanguins labiles • Les organes, tissus, cellules et produits d’origine humaine ou animale • Les produits cellulaires à finalité thérapeutique • Le lait maternel • Les produits destinés à l’entretien ou à l’application des lentilles de contact • Les produits insecticides, acaricides et anti-parasitaires à usage humain • Les procédés et appareils destinés à la désinfection des locaux et véhicules • Les produits thérapeutiques annexes • Les lentilles oculaires non correctrices • Les produits cosmétiques • Les micro-organismes et toxines • Les produits de tatouage

4. Les nécessités du développement Une réflexion sur ce que sera le marché de ce type de médicament quelques années plus tard, lorsqu’il sera enfin commercialisé • tenter de prévoir quel intérêt il présentera alors, en terme de santé publique • tenter de prévoir quelle sera sa place sur le marché

5. Les nécessités du développement Établir • un planning de développement • des prévisions de financement • le dépôt de brevet • les premières étapes de fabrication • les premières étapes de développement galénique • le développement toxicologique (animal) et clinique (humain – Phases 1 à 4)

6. Les nécessités du développement Par la suite prévoir • Le dépôt du dossier d’enregistrement (FR, CEE, US, Japon… • Les négociations pour le remboursement • Les étapes de synthèse industrielle ou de fabrication industrielle • Les étapes de vérification de la qualité pharmaceutique • Le lancement marketing

7. PATIENCE • Le développement du médicament est • un parcours long (5 à 10 ans) • intercontinental • coûteux (centaines de millions de dollars) • et parsemé d ’obstacles….. • …moins d ’une molécule sur 1000 arrive sur le marché • le cas des génériques, des maladies orphelines

8. ETHIQUE • « Le bon sens veut qu’un médicament soit efficace dans l ’indication qu’il revendique et ne soit pas plus nocif, pour le malade qui le prend, que ne le serait spontanément la maladie » « Essais Cliniques : théorie, pratique et critique », G.Bouvenot & M.Vray, Médecine-Sciences Flammarion

9. CLINICAL RESEARCH ENVIRONMENT

10. na(7%) Phase 1(21%) Phase 4( 12%) Phase 2(25%) Phase 3(35%) • Clinical Fields : • Cancer, hematology : 23% • CNS : 18% • Cardiology : 8% • Infectious diseases : 10% 1046 clinical trials on Medicinal products + 24 gene or cell therapyin 2005….. A strategic central position in Europe Around 65 CROs from the biggest to the smallest

11. EVOLUTION

12. 2005

13. REGULATORY CONTEXT EUROPEANTEXTS Clinical trials directive 2001/20/ CE May 2001 Detailed guidances April 2003 - April 2004 – 2005 ? The CTA dossier for the competent authority GMP directive Oct. 2003 Ethics committee dossier GCP directive April 2005 Adverse reactions reporting • Content of 2 databases (2) • Eudract • Eudravigilance CT module

14. REFERENCES (EEC) • Directive 2001/20/EC of 4 April 2001 • Detailed guidance for authorization of a clinical trial (10/2005) • Guideline on the requirements to investigational and medicinal products (12/2004) • Detailed guidance for Ethics Committee (04/2004) • Detailed guidance for Adverse Reaction Report (04/2004) • Detailed guidance for Eudravigilance (04/2004) • Detailed guidance for EUDRACT (04/2003) • Directive 2005/28/CE of 8 April 2005 • ICH topics E6 : « note for guidance on good clinical practice » January 1990 • Directive 2003/94/CE of 8 October 2003 + annex 13 (07/2003) • Notice to applicants. Questions and answers. (01/2005)

15. FRANCE REFERENCES • Law n°88-1138 dated 20/12/1988 • Law n°2004-806 dated 09/08/2004 • Title 5: Research and Training to Health • Chapter II: Biomedical Research (Articles 88 to 97 / L1121-1 to 1125-4) • Title 6 : Diverses dispositions • Article 139: SAE and Cosmetology • Article 149: Tatoo Products • Law n°2006-450 du 18/04/2006 • Articles 31 and 32: • Decree n°2006-477 dated 26/04/2006 • Decrees, arretes and circulars dated 25/04, 26/04, 27/04, 19/05, 24/05, 26/05/2006 • Articles L1126-1, L1142-1, L5311-1 of CSP • Law « DMOS » dated 23/01/1993 of CSP-Article L4113-6 • Charter of Medical Visit dated 22/12/2004 • CNIL: Law dated 6 January 1978

16. « DMOS » LAW Article L4113-6 of CSP dated 23/01/1993 and L2002-303 dated 04/03/2002 « Est interdit le fait, pour les membres des professions médicales mentionnées au présent livre, de recevoir des avantages en nature ou en espères sous quelque forme que ce soit, d’une façon directe ou indirecte, procurée par des entreprises assurant des prestations, produisant ou commercialisant des produits pris en charge par les régimes obligatoires de sécurité sociale. Est également interdit le fait, pour ces entreprises de procurer ou proposer ces avantages. Toutefois, l’alinéa précédent ne s’applique pas aux avantages prévus par conventions passées… soumises pour avis au Conseil Départemental de l’Ordre Compétent… »

17. MEDICAL VISIT CHARTER Text dated 22/12/2004 signed by Mr Le Sourd (LEEM) and Mr Renaudin (CEPS) « …la mise en place (recrutement et relations financières avec les médecins) d’analyses pharmaco-économiques ainsi que d’études cliniques, y compris celles de Phase IV, et d’études observationnelles, ne rentrent pas dans les missions du délégué médical. En revanche, ce dernier peut en assurer le suivi. »

18. DECREES, ORDERS, CIRCULARS • 25/04/2006: a maximum 4500 € allowance during 12 consecutive months • 26/04/2006: projected budget to provide when submission of a new CPP to agreement • 27/04/2006: List of information transmitted by AFSSAPS to the organism in charge of EUDRACT database • 19/05/2006: Content and investigator brochure presentation modalities of a human use drugs biomedical research • 19/05/2006: Presentation modalities and substantial modification request content of a human use drugs biomedical research to AFSSAPS • 19/05/2006: Content and presentation modalities of information related to final report and to final report summary

19. 19/05/2006: Declaration modalities, format and content of a biomedical research security report • 24/05/2006: Contents, format and methods of presentation to the AFSSAPS of biomedical research authorization file • 24/05/2006: Contents, format and methods of Adverse Events and new events declarations in biomedical research 24/05/2006: Contents, format and submission modalities of a dossier to the CPP for a biomedical research project 24/05/2006: Contents and presentation modalities of a biomedical research protocol 26/05/2006: Modification of the order dated 10/05/1995 (related to GMP)

20. Parallel procedure possible PROCEDURE FOR STARTING A CLINICAL TRIAL Ethics Committee   Favourable Opinion Start of the CT Sponsor - CTA EudraCT nb - dossier Afssaps Authorisation European data base Eudract

21. The CT dossier : - Protocol - Investigator’s Brochure - Information leaflet and consent of subjects + IMPD : all data available on the IMP : 1. Quality data 2. Non clinical data 3. Clinical data THE CTA DOSSIER IN FRANCE 3 parts /English* or French/Submission electronic Administrative dossier : - The European request form - … • The Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD): • Tested IMP • Comparator(s) +

22. Full IMPD Simplified IMPD OR MA in France or in another Member State Previous CTA in France MA in USA or Japon ATU de cohorte IMPD : Investigational medicinal product dossier MA : Marketing Authorisation ATU : autorisation temporaire d’utilisation

23. TIME LINES FOR CTA & OPINION (60 days max. in the directive)

24. “Plan Cancer” • National Research Agency, etc France: 10% less than UK or Germany and 30% less than US Possible electronic format Clinical Research: a French priority AFSSAPS answers within less than 30 days or 60 days if additional question Research Tax credit Competitive costs for clinical research in Europe Simplified IMPD if Japanese or US or EC registration Documentation for CTA by AFSSAPS in English, except IC in French Clinical studies performed in English even in France Free scientific advice of the AFSSAPS FRENCH CLINICALRESEARCH ATTRACITIVTY

25. One Ethics Committee approval per study since 1988 EC approval iswithin 35 days and can be faster (7 to 14 days) Available advertising for patient recruitment Patient associations involved in the EC approval National AFSSAPS clinical trial Register All the included patients has to be covered by the National Health insurance FRENCH CLINICALRESEARCH ATTRACITIVTY

26. FRENCH CLINICAL RESEARCH ATTRACTIVITY LEEM, the French Pharma Industry Association (> 250 members) is totally involved to reinforce the french clinical research attractivity For all the Pharma Industry clinical research is a priority « France is a leading country for Clinical Research in Europe  »

27. La sous traitance • A tous les niveaux depuis la synthèse chimique jusqu’à la pub, en passant par la galénique, la clinique, le réglementaire, la com, les Biotech • Raisons : • Optimisation des ressources internes • Niveler les pics d’activité selon les phases de développement ou des phases • Trouver le savoir faire spécifique • Pallier tout arrêt de développement ou de commercialisation • Trouver les malades • En clinique, nous parlons de CRO (Contract Research Organisation)

28. Quelles prestations • Conseil, savoir faire therapeutique, pharmaclogique • Prestations médicales (phase 1, médecins hospitaliers et libéraux) • Prestations intellectuelles • Outsourcing

29. Quels volumes • 9 à 10 Milliards de $ • 1 CRO US : 20% • 40% aux US, 30% en CEE • Contrat de 3 mois à 3 ans

30. THERAPHARM RECHERCHES CRO

31. THERAPHARM Recherches60, rue CarnotF-92100 Boulogne Billancourt +33 (0)1 46 99 94 50 +33 (0)1 46 99 94 51 THERAPHARM Recherches5, boulevard Henri BecquerelF-14052 Caen Cedex 04 +33 (0)2 31 53 63 00 +33 (0)2 31 53 63 01

32. Antoine COURNOT President Business Director Agnès CLEMENT Adm. & Fin. Director Philippe RENOUT Operations Director Vice General Manager Business Clinical Pharmacology Accountancy Personnel Marketing Clinical studies Outsourcing Purchasing Biometrics Quality Ass. IT

33. Therapeuticareas Outsourcing Clinical Studies Financial Management Development Regulatory IT Development Regulatory Countries IT Development Services Methodology Association Budget FeasibilityStudies • Protocol&CRF • Regulatory affairs • Investigator’s • recruitment • Monitoring • Project managt • Pharmacovigilance • Data keyboarding • Data management • Biostatistics • Medical writing • Site audit Advice • France • UK • Germany • Spain • Belgium • Hungary • Netherlands • Sweden • Poland • Romania • North Africa • E-CRF • E-diary patients • Website • Cancerology • CNS • Cardiology • Infectiology • Rheumatology • Gynaecology • Ophtalmology • Medical devices • Vaccines • Endocrinology • Investigators • Patients • Hospitals • Phase I-IIa • Phase IIB-III • Phase IV • Post-Marketing Studies Scope of Services • Clinical Research Associates • Project Leaders • Pharmacovigilance • Quality Assurance • Assistants • Nurses Clinical Development Logistics

34. French Association of CROs A French association of CROs created in November 2002 Vice-Presidents Michel ABITEBOUL Gérard SORBA Treasurers Hervé BLANCHARD Franck SEVENIER Secretaries Frédérique CABRIERES Denis COMET Management Committee other members Dominique GERBET Anne-Marie MASQUELIER Patrick OZANNE Régine ROUZIER President Antoine COURNOT • 44 CROs members • THERAPHARM is one of the member 9 working groups A Web site: www.afcros.asso.fr

35. AFCROS COMMITMENTS Information, transparency and respect for contractual commitments Working procedures and personnel qualification Promotion of Clinical Trials In France Ethics Transparency and quick answer to tenders Financial and legaltransparency

36. European Federation of CROs A European Federation of CROs created in October 2005 EUCROF Its headquarters are in the Netherlands • National CROs • France (AFCROs) • Netherlands • Germany • Czech Republic • Spain • Italy • United Kingdom 250 European CROs

37. EUCROF COMMITMENTS Promotion Harmonization & promotion of highquality standards Discussion with European organisms Information exchangeamong members Clinical Research In Europe Subject discussions with PharmaceuticalIndustry Development of transcontinentalrelations

38. L’Attractivité

39. Indicateur d’Activité

40. Les appels d’offre • Le savoir faire (négo avec les opérationnel) • Le prix (négo avec les achats) • Mais les délais (tout retard de commercialisation = perte plusieurs M$/jour) - Pénalités • Contrat cadre sans engagement sauf celui des prix et de la ristourne sur le volume • 3 à 5 CRO par offres d’appels - 1 à 15 jours /devis • Audit préalable

41. Les risques • Le risque contractuel • Le risque réglementaire • Le risque médical • Délégation de taches/responsabilités • Objectifs de résulats (lesquels) ou de moyens • Inspections

42. La concurrence • En France, entre CROs • Dans la CEE (Nouvelle Directive) • Pays Emergents (Est, Asie, Inde, Chine) • Labo – CRO = même galère

43. QUESTIONS • Merci de votre attention. • Des questions ?