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第八章 : MHC 及其编码分子

第八章 : MHC 及其编码分子. 1. MHC 的多基因性和多态性 2. 非经典 HLA 分子研究进展 3. MHC 分子与抗原肽的相互作用决定疾病的易感性 4. MHC 生物学功能. 1. MHC 的多基因性和多态性. － 经典的 I 类 /II 类基因 ( 有丰富的多态性 ) 和免疫功能 相关基因 ( 缺少或仅有有限的多态性 ) － MHC 多态性 (polymorphism) 和 TCR/BCR (Ig) 多样性 (diversity) 在概念上的比较. HLA 基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数

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第八章 : MHC 及其编码分子

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Presentation Transcript

  1. 第八章: MHC及其编码分子 1.MHC的多基因性和多态性 2. 非经典HLA分子研究进展 3. MHC分子与抗原肽的相互作用决定疾病的易感性 4. MHC生物学功能

  2. 1. MHC的多基因性和多态性 － 经典的I类/II类基因 (有丰富的多态性) 和免疫功能 相关基因 (缺少或仅有有限的多态性) － MHC多态性 (polymorphism) 和TCR/BCR (Ig) 多样性 (diversity) 在概念上的比较

  3. HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数 截至2006年7月，正式命名显示多态性的HLA基因座位有31个，共2320个等位基因。 图中所示为常见基因座位的等位基因数。

  4. Ab1 Ag Ab2 Ab2 Ab1 Ab3 TCR/BCR的多样性在淋巴细胞克隆水平的表达 和抗原对TCR/BCR repertoire的选择 The repertoire for TCR and BCR (Ab)

  5. 抗原选择TCR/BCR结构与之互补的 淋巴细胞克隆，通过克隆扩增形成 偏向于该抗原的受体库(repertoire)， 启动特异性免疫应答 TCR/BCRAg Ab Ag 带有各种TCR/BCR的 淋巴细胞克隆 TCR/BCR repertoire skewing

  6. 表达 体现 Ag作用 转归 得益 TCR/BCR 淋巴细胞 整体 受体库偏移 特异性免疫应答， 整体 多样性 克隆 (个体) 丰富应答能力储备 MHC 整体 群体 增加多态性 非己移植物排斥， 种群 多态性 (个体) 免疫力个体差异， 疾病易感性 概念上比较MHC多态性 (polymorphism) 和 TCR/BCR (Ig) 多样性(diversity)

  7. 2．非经典HLA分子研究进展 － HLA-G/HLA-E： - 作为KIR/KLR的配体，调控NK细胞活性； - 作为小鼠Qa-1的等同物提呈热休克蛋白，诱导 调节性CD8 T细胞。 － MIC（MHC I 类链相关基因）： - 具有多态性的MICA 基因免疫遗传学特性; - MICA-NKG2D 结合在调控固有免疫中的意义。

  8. HLA-G/E作为KIR/KLR的配体，调控NK和杀伤细胞活性； -G CD94 NKG2A,B KLR HLA-E 人NK细胞的抑制性受体和激活性受体 ILT: 免疫球蛋白样转录物（受体)； KIR: 杀伤细胞免疫球蛋白样受体；KLR: 杀伤细胞凝集素样受体； NCR:天然细胞毒受体； UL18: 人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLA I类分子同源物）； ULBP: 人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白

  9. HLA-E作为小鼠Qa-1的等同物提呈热休克蛋白，诱导调节性CD8 T细胞 Qa-1/HLA-E限制性CD8+T 细胞 Qa-1/Hsp60sp 复合物为 Qa-1限制性 CD8 T 细胞 发挥 调节作用 的靶目标 Qa-1/Qdm 复合物作为 配体与NK 受体CD94/ NKG2A结合 抑制NK 活性 TCR CD3 Hsp60sp Qdm Qa-1/ HLA-E 2 CD8 激活的中亲合力 T细胞 Hsp60sp：热休克蛋白60信号肽；Qdm：I 类抗原信号肽 非经典 Qa-1/HLA-E 分子提呈 Hsp60sp 激活调节性 CD8+ T 细胞

  10. 基因图 显示多态性的 MICA 基因 免疫遗传学特性 MIC： MHC class I-related chain MHC I 类链相关基因 － 定位于人第6 染色体 I 类基因区，靠近 HLA-B 座位。 － MIC家族有7个成员（MICA～MICG），其中MICA和MICB为功能 基因。两者同源性83％。 － 基因产物结构与 I 类分子相似，62 kD，但不与 2-m 结合。 － MICA 和MICB 座位等位基因数分别为61和30（2006年）。 － MICA 61个等位基因中，有三个基于频率大于10％: MICA*00801、 MICA*00201和MICA*004（白种人群）。等位基因呈共显性表达。 － 内皮细胞、成纤维细胞、单核细胞、角朊细胞表达MICA，静止淋 巴细胞不表达。

  11. MICA-NKG2D MICA-NKG2D配接 在调控固有免疫中的意义 － MIC分子的受体是NKG2D而非TCR。 － NKG2D作为激活性C型凝集素受体， 表达于NK、T和外周CD8+T细胞。 － NKG2D与包内段带有ITAM的DAP10 结合成6聚体（2NKG2A＋4DAP10） 行使功能。ITAM组成为YxxM。通过 PI3k的p85和衔接蛋白Grb2启动激活 信号的胞内转导。杀伤表达MICA的靶 细胞。杀伤作用受抑制性受体的调节。 － Allo-MICA分子可激发淋巴细胞介导的 细胞和体液免疫应答，肾移植受者中 MICA 阳性血清比例为9～27％。 Morales-Buenrostro LE, et al. Anti-MHC class II-related chain A antibodies in organ transplantation. Transpl Rev 2008, 22:27.

  12. CD1 HLA-A2 MICA 人 CD1 分子、 经典和非经典 HLA 分子 (A2 和MICA) 的抗 原提呈结构 比较 2-m 2-m

  13. 3. MHC分子与抗原肽的相互作用 决定疾病的易感性 － 自身免疫病与特定HLA等位基因相关联 的分子结构基础

  14. 等位基因 抗原肽氨基酸残基组成 残基数 抗原肽来源 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HLA-A*0201 （I 类） 蛋白磷酸酶389-397 BCTI蛋白103-111 IP-30信号肽27-35 酪氨酸激酶369-377 酪氨酸激酶1-9 黑色素瘤抗原 热休克蛋白68-81 ras相关蛋白86-98 2微球蛋白83-96 PKM2 101-117 组织蛋白酶C62-76 S L L P A I V E L 9 9 10 9 9 9 14 13 14 17 15 T L W V D P Y E V L L L D V P I A A V Y M N G T M S Q L M L L A L L Y C L A L W L F F G V L 共用基序x L/M x x x x x x L/V HLA-DRB1*0405 （II 类） K E L K I D I I P N P Q E R A P N T F K T L D S W R D Y L L Y Y T E F T P T E K D D P I L Y R P V A V A L D T K G P K K V V V Y S L K L D T A Y D 核心序列残基（锚定位） 核心序列残基非核心序列残基 各种抗原肽藉助特定锚定残基和不同的HLA 等位基因分子相结合

  15. H-2 抗原肽1 2 3 4 5 6 7 8 9 I-As共用基序x I T x x x x H x Mulv env 255-269 IRL K I T D S G P R V PIG IgG2a 75-91 WPSQ S I T C N V A H P ASST TIR 203-218 KPT EV S GK L V H A NFGT I-Ab共用基序xNx x x x T P x Mulv env 145-158 H NEG F Y V T P G PGRP Ii 85-99 RPV S QMR MAT P LLMR IgG VH 59-74 YN AD F K T P A TLTVD I-Eb共用基序YLYx xx x R R Mulv env 454-469 SPS YV YH Q F E R R AKYK BSA 141-158 GK Y L Y E I A RR HPYF unknown XPQS Y L I H E Y YYI S I-AbI-As I-Eb 145-158255-271454-469 不同 H-2 II 类分子识别和递呈小鼠白血病病毒胞膜蛋白的不同表位 三种 H-2 II 类等位基因分子I-As、I-Ab和I-Eb结合抗原肽时启用不同的共用基序，因而分别结合并提呈 小鼠白血病病毒胞膜蛋白 MuLV env同一分子的三个不同抗原肽序列145-158、255-271和454-469。

  16. HLA-DQ6.2与发作性睡眠症（nacorlepsy） HLA-DQ6.1 (HLA-DQA1*0102/DQB1*06011) 抵抗（阴性关联） HLA-DQ6.2 (HLA-DQA1*0102/DQB1*0602) 易感（阳性关联） （90～100％患者携带 HLA-DQ6.2 等位基因） 自身抗原: 下丘脑神经元释放的 hypocretin与 HLA-DQA6.2 结合的是 hypocretin 的 1-13位氨基酸残基组成的肽段。 HLA-DQ6.1 和 HLA-DQ6.2 的抗原结合槽 螺旋相同， 链仅差9个aa 残基。 抗原 hypocretin 1-13衍生肽 “抛锚” 于HLA口袋的4个锚定位置（P1、P4、P6 和P9）中，构成P4 的苏氨酸锚定残基最为重要。在接纳抗原 P4 苏氨酸锚定 残基的 HLA 口袋中，最为关键的氨基酸残基为13 和 26。 接纳P4的两个关键性残基，对HLA-DQ6.2为Gly13 和Leu26，使接纳P4的 口袋开放，可使抗原的苏氨酸残基进入。HLA-DQ6.1在这两个位置为Ala13 和Tyr26，使接纳P4的袋口紧缩， 衍生肽无法进入，抗原提呈无效。

  17. Structural characteristics of HLA-DQ6.2 that are associated with nacorlepsy 13 26 HLA-DQ6.2 Hypocretin peptide P4 Thr Leu26 Tyr26 Gly13 Ala13 HLA-DQ6.2 HLA-DQ6.1 Jones, EY, et al. MHC class II proteins and disease: a structural perspective. Nat Rev Immunol 2006, 6:271.

  18. 4. MHC生物学功能 － 作为抗原提呈分子和作为TCR配体 参与T细胞的激活和胸腺中T细胞的分化； － MHC多态性与免疫调节：HLA-E/MIC与固有 免疫；疾病易感能力的个体差异与种群免疫。

  19. HLA多态性、镰状细胞贫血、疟疾、和自然选择 RBC HnHnHnHsHsHs 贫血致死 － － ＋ 疟疾致死 ＋ － － 东方人 白种人 尼日利亚 冈比亚 HLA-B53 0 1% 40%26% 镰刀状贫血HLA-B53 DRB1*1301单体型 疟疾保护度 92％ 41％ 55％

  20. AIDS、SARS、禽流感、A型流感等各种病原体对 种群的侵袭，可以筛选出新的具有抗病能力的MHC/HLA 等位基因，并使其在种群中的频率上升？ MHC以产生新的抗病等位基因，上调种群的抗感染 能力，即扩大疾病抵抗者在群体中的比例，使种群不会 “全军覆没”，免遭自然选择淘汰。

  21. 表达 体现 Ag作用 转归 得益 TCR/BCR 淋巴细胞 整体 受体库偏移 特异性免疫应答， 整体 多样性 克隆 (个体) 丰富应答能力储备 MHC 整体 群体 增加多态性 非己移植物排斥， 种群 多态性 (个体) 免疫力个体差异， 疾病易感性 概念上比较MHC多态性 (polymorphism) 和 TCR/BCR (Ig) 多样性(diversity)

  22. Thanks for attention 天山天池，新疆

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