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AINS et IPP Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI PowerPoint Presentation
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STML Sousse . AINS et IPP Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI. STML SOUSSE - Laboratoires SAIPH 31 Août 2007. Inflammation. DR C. LAOUANI KECHRID. Inflammation. Défense de l’organisme : une phase locale et une réponse générale. Reconnaissance par :

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

STML Sousse

          • AINS et IPP
  • Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI

STML SOUSSE - Laboratoires SAIPH 31 Août 2007

inflammation
Inflammation
  • DR C. LAOUANI KECHRID
inflammation1
Inflammation
  • Défense de l’organisme : une phase locale et une réponse générale.
  • Reconnaissance par :
    • Certaines cellules :monocytes/macrophages…

et/ou par :

    • Certaines protéines : Ac, protéines du système d’activation plasmatique (facteur de Hageman du système contact, C3 …) d’une substance identifiée comme étrangère.

 Mise en jeu séquentielle directe ou indirecte de tout un ensemble de cellules et de médiateurs dont l’ordre d’intervention n’est pas toujours clair.

inflammation aigue
Inflammationaigue

Traumatisme, infection, agents physiques, agents endogènes …

  • Phase vasculaire :
    • Vasoconstriction reflexe locale, immédiate et de courte durée puis vasodilatation locale des petits et des moyens vaisseaux (après quelques secondes, maximum dans une minute)
    • Modification du courant sanguin local
    • Fibrino-formation, hématies en rouleaux, margination des leucocytes, adhésion puis diapédèse
    • Augmentation locale de la perméabilité vasculaire, œdème
slide5
Phase cellulaire : afflux extravasculaire interstitiel des leucocytes
    • PNN/leucocytes en premier, phagocytose et libération d’enzymes hydrolytiques, lysosomiales et cytoplasmiques
    • Cellules mononuclées, macrophages: nettoyage du site inflammatoire
  • Phase de résolution.
inflammation chronique
Inflammation chronique
  • Facteur déclenchant non éliminé ou inflammation autoentretenue :
    • Composantes cellulaire et vasculaire co-existantes ( 2 phases)
    • Altération durable de la structure du vaisseaux, parfois vascularite nécrosante, leucocytoclasie …
    • Cellules mononuclées  macrophages plutôt que PNN
    • PNN, PN Eosinophiles, lymphocytes, plasmocytes interviennent secondairement
    • Remodelage précoce du tissu conjonctif  tissu détruit fibro-inflammatoire riche en collagène (phagocytes et fibroblastes) / réparation
cellules de l inflammation
Cellules de l’inflammation
  • Cellules sanguines circulantes
    • PNN
    • Monocytes
    • P N Eosinophiles
    • P N Basophiles
    • Plaquettes
    • Lymphocytes
    • Plasmocytes
slide8
Cellules résidentes tissulaires
    • Macrophages, histiocytes, histiomacrophages
    • Mastocytes
    • Cellules endothéliales
    • Fibroblastes
  • Hépatocytes  PRI
  • Cellules du SNC  Fièvre
m diateurs de l inflammation
Médiateurs de l’inflammation
  • Système d’activation plasmatique
    • Système de contact (Hageman, Kininogène, prékallicreine)
    • Coagulation, fibrinoformation, fibrinolyse
    • Complément
  • Médiateurs cellulaires
    • Provenant d’un acide aminé précurseur : histamine et sérotonine
    • Médiateurs lipidiques : eicosanoïdes et PAF (plateled activating factor)
slide10
Radicaux libres oxygénés et monoxyde d’azote
  • Cytokines (IL 1 à 18, TNF -, INF --, facteurs de croissance (TGF) et cytokines chimiotactiques)
  • Neuromédiateurs et inflammation neurogène
  • Molécules d’adhésion (ICAM, VCAM…)
  • Enzymes de destruction tissulaire
de l inflammation aux ains
De l’inflammation aux AINS
  • Depuis l’antiquité: décoctions, extraits de plantes et de saules
  • La majorité contenait en fait des dérivés salicylés
  • 1763 : Ed stone démontra que les extraits d’écorce de saule (salix alba) sont aussi efficaces pour le traitement des fièvres paroxystiques que ceux de l’écorce de quinquina
slide12
Principe actif : salicine ou salicoside (glucoside) (Leroux1827)
  • Depuis 1860 : on lui a substitué progressivement l’acide salicylique obtenu par hydrolyse et oxydation de la salicyline ou entièrement synthétisé.
  • 1893 : Hoffmann a produit l’acideacétylsalicylique (commercialisé depuis 1899 sous le non d’aspirine) (Dreser)
  • 1949 : phénylbutazone
slide13
En 1950: résultats spectaculaires obtenus sous corticostéroïdesdans diverses affections inflammatoires dont le RAA
  • Mécanisme d’action :
    • Modulent la biosynthèse des prostanoïdes en inhibant la phospholipase
    • Diminuent le nombres des leucocytes circulants dans les tissus enflammés et TNF et IL1
    • Empêchent l’activité du complément
    • Exercent un effet sur le transport ionique et un effet antioxydant
    • Réduisent la sécrétion d’enzymes protéolytiques…

 Nombreux effets indésirables

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Recherche d’autres agents anti inflammatoires non stéroïdiens ?
  • Développent des AINS déjà connus
  • Action anti PG de l’aspirine (Vane 1971)
  • Découverte des COX2 (1986)
  • 30/09/2004 :Vioxx retiré du marché
slide15
Dérivés de lapyrazolone
  • Acétates, propionates, anthranilates et plus récemment les oxicames
  • Cytostatiques (cyclophosphasmide, chlorambucil, azathioprine, méthotréxate)
  • Autres immunosuppresseurs ( ciclosporine)
  • Molécules dont les modes d’action ne sont pas clairement définis (chrysothérapie, superoxyde dismutase, antipaludéens, pénicillamine, lévamisole)
  • AINS spécifique de la goutte (colchicine)
  • Nouvelles molécules : anti TNF, INF, anti – interleukines 1 et 6 …
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Hétérogénéité chimique
  • Mode d’action commun
  • INHIBITION DE LA CYCLO-OXYGENASE (COX):
    • COX1: constitutive et ubiquitaire
    • COX2: inductible dans les monocytes macrophages, polynucléaires, cellules synoviales et chondrocytes.
    • DIMINUTION DE LA PRODUCTION TISSULAIRE DES PROSTAGLANDINES (PG) ET THROMBOXANES (TX)
slide18
Toutes les propriétés thérapeutiques (notamment anti inflammatoire).
  • La plupart des effets indésirables.
slide19

Phospholipides membranaires

Phospholipase A2

Inhibition par AINS

Acide arachidonique

Lipo-oxygénase

Cyclo-oxygènase

PG et TX

LeucotriènesA4,B4,C4,D4 et E4

Cascadede l’acide arachidonique et niveau d’action des AINS

slide20

Acidearachidonique

Oxygénation(Cyclo-oxygénase)

PG G2

Réduction (Peroxydase)

PG H2

Enzymes spécifiques

PG (D 2,E 2, F 2alpha,I 2)

TX (A 2, B 2)

slide21

Stimuli physiologiques

Stimuli inflammatoires

Activation du métabolisme de l’acide arachidonique

Isoformeinductible

Isoforme tissulaire constitutif ubiquitaire non inductible

Voie COX1

Voie COX2

PG I2, PG E2

TX A2, PG I2, PG E2

Inflammation (adaptation)

Régulation, homéostasie

r le des pg et int r t de la d couverte des deux isoformes cox1 et cox2 de la cyclo oxyg nase
Rôle des PG et intérêt de la découverte des deux isoformes COX1 et COX2 de la cyclo-oxygénase
  • PG (homéostasie); si stimuli pro-inflammatoires, hypersécrétion ↦ générant la réaction inflammatoire
  • Physiologiquement (COX1):
    • Régulation de l’agrégation plaquettaire (TX A2)
    • Propriétés protectrices du mucus de la muqueuse gastrique (PG I2,E2 et F2 alpha)
    • Action vasodilatatrice assure le maintien du flux sanguin rénal si hypo volémie (PGE2)
    • Motricité bronchique et utérine, perméabilité du canal artériel chez le fœtus, déclenchement du travail obstétrical
slide23
En cas de stimulation pro-inflammatoire (traumatisme, cytokines…) (COX2) ↦ PG E2 et I2
    • Vasodilatation et action sur les FML et les cellules endothéliales (rougeur + œdème) + sensibilisation des nocicepteurs à la bradykinine et l’histamine (douleur) + fièvre (co-action avec les cytokines IL1 et IL6)
action des anti inflammatoires non st ro diens
Action des anti-inflammatoires non stéroïdiens

Anti COX1:

Effets indésirables

Anti COX2:

Effets bénéfiques

  • Asthme et bronchospasme(LT<PG)
  • Pouvoir anti - agrégeant plaquettaire
  • Allongement du TS
  • Effets gynéco-obstétricaux
  • Gastrite, ulcère gastroduodénal, hémorragie digestive
  • Baisse du flux sanguin rénal, insuffisance rénale surtout chez les terrains prédisposés, hyper K, hypo NA et majoration d’ HTA.
  • Effet anti inflammatoire
  • Effet antalgique
  • Effet antipyrétique (↓ fièvre d’origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique, en inhibant la synthèse de la PG E2 y compris dans l’aire pré-optique de l’hypothalamus)
d o l int r t des ains anti cox2 s lectifs
D’où l’intérêt des AINS anti COX2 sélectifs
  • Même efficacité
  • Moins d’effets secondaires que les AINS classiques non sélectifs
types d inhibition des cyclo oxyg nases
Types d’inhibition des cyclo-oxygénases

1-Les inhibiteurs compétitifs réversibles: compétition réversible AINS-acide arachidonique = molécules acides se fixent sur la même zone hydrophobe que l’acide arachidonique dans le système enzymatique

La plupart des AINS

slide27
2-Les inhibiteurs qui inactivent irréversiblement l’enzyme au cours du temps (Aspirine:probablement par acétylation de l’une des sous-unités de l’enzyme; indométacine, acide méclofénamique)

3-Les inhibiteurs compétitifs réversibles, dont l’action est liée au captage des radicaux libres(peroxydes activateurs de la réaction); effet de l’ acide salicylique du fait de son type phénolique

slide28
IN VITRO / Sites supplémentaires:

-Effets antagonistes de l’indométacine par le diflunisal(dérivé salicylique)

-Effets de potentialisation de l’action inhibitrice de l’indométacine par le kétoprofène

inhibition de la lipo oxyg nase
Inhibition de la lipo- oxygénase

- Voie de synthèse des leucotriènes

- L’aspirine et l’acide salicylique sont des inhibiteurs puissants de la 12 lipo-oxygénase

- Le diflunisal et le bénoxaprofène (dérivé propionique retiré du marché)

sont des inhibiteurs de la 5 lipo-oxygénase

inhibition des r actions cellulaires de nature d fensive ou immunologique
Inhibition des réactions cellulaires de nature défensive ou immunologique
  • Inhibition de la migration des leucocytes et des macrophages (effet démontré pour l’ aspirine, phénylbutazone, indométacine ou acide méfénamique à concentrations thérapeutiques) + ralentissement de la migration des neutrophiles et des monocytes au site inflammatoire.
    • En découpant la phosphorilation oxydative (synthèse de l’ATP)
    • En altérant la membrane des monocytes
slide31
En empêchant la synthèse du leucotriène (LTB4, facteur chimiotactique  migration des leucocytes) (diflunisal)
  • Inhibition de la production d’anions superoxydes (O2) et de peroxydes (molécules très réactives et cytotoxiques) = intermédiaires engagés dans les voies métaboliques de l’AA

+ AINS captent et désactivent ces radicaux libres (salicylates)

slide32
Stabilisation des membranes lysosomiales et inhibition de la libération d’enzymes hydroliques destructives (terminus des réactions défensives cellulaires)

Aspirine, phénylbutazone, indométacine

Action directe et indirecte

action centrale inhibition de la my loperoxydase
Action centrale: inhibition de la myéloperoxydase

ACTION CENTRALE MEDULLAIRE INHIBITRICE DES CELLULES SOUCHES HEMATOPOETIQUES PRECURSEURS DES CELLULES IMPLIQUEES DANS L’ INFLAMMATION

autres effets secondaires ind pendants de l inhibition de la cyclo oxyg nase
Autres effets secondaires indépendants de l’inhibition de la cyclo-oxygénase
  • Immuno-allergiques:
    • Néphropathie interstitielle/glomérulaire sans syndrome néphrotique ( début de traitement)
    • Effets cutanéo-muqueux souvent bénins, exceptionnellement : syndrome des Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, vascularite, purpura.
    • Élévation enzymatique hépatique précoce/hépatite surtout choléstatique
    • Cytopénies périphériques ou centrales
    • Fièvre allergique, bronchospasme…
slide35
Toxiques:
    • Effets neurosensoriels et psychiques
    • Elévation enzymatique hépatique tardive surtout cytolytique
    • Aplasie médullaire et anémie aplastique
r capitulons
récapitulons
  • Mode d’action principal des AINS: INHIBITION DES CYCLO-OXYGENASES 1 ET 2
  • Plusieurs autres modes sont moins bien connus
  • Plusieurs schéma de l’inflammation qui ne cessent d’être actualisés
  • L’action dépend du type chronique ou aigu de l’inflammation, du terrain, de la molécule utilisée, du moment de l’intervention du traitement
syndicat des m decins de libre pratique epu ains et ipp sousse 31 ao t 2007
Syndicat des médecins de Libre PratiqueEPU : AINS et IPPSousse, 31 Août 2007

Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)

A. BEN ANAYA

slide39
Que doit-on savoir sur les AINS ?

Les règles d’utilisations rationnelles et

Sécurisantes des AINS ?

Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)

introduction
Introduction

Médicaments symptomatiques à action rapideeffets anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique

L’une des classes thérapeutiques les plus prescrites

Acides faibles liposolubles liés aux protéines

Mode d’action  inhibition des cyclo-oxygénases et donc synthèse des prostaglandines.

Effets indésirables +++ (digestifs à évoquer systématiquement avec le patient)

mode d action des ains
Mode d’action des AINS

Les AINS appelés « classiques »inhibent la Cox1 et la Cox2 (constitutive et inductible)

Les Coxibs (2000) inhibiteurs sélectifs de la Cox2 (inductible par un stimulus inflammatoire

action des ains et des coxibs sur le m tabolisme de l acide arachidonique
Action des AINS et des coxibs sur le métabolisme de l’acide arachidonique

Phospholipides membranaire

phospholipidase A2

Acide arachidonique

Cox 1constitutive

Cox 2inductible

-

-

-

coxib

AINS

  • Prostanoides inflammatoires
  • Prostanoides physiologiques. Muqueuse gastrique

. Plaquette

. Rein

. SNC

. Appareil reproducteur

les salicyl s
Les Salicylés

Acide acétylsalicylique : (+ d’un siècle) anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique

Effet anti-inflammatoire à dose élevée (3 à 5 g/j)

Effet antiagrégant plaquettaire (100 à 500 mg/j)

Effet uricosurique (4 à 5 g/j), effet inverse à faible dose

Prescription réduite en rhumatologie (maladie de still, ostéome ostéoïde)

Effets indésirables fréquents (malgré formes tamponnées)

les pyrazol s
Les Pyrazolés

La Phénylbutazone (Butazolidine), dernière molécule disponible

Cp de 100 mg, posologie utilisée: 200 à 600mg

Risque d’agranulocytose voire d’aplasie médullaire à limiter sa prescription

Utilisée pour certaines SPA ou Gouttes réfractaires

Surveillance hématologique ++ ( hémogramme et numération plaquettaire) toutes les 2 à 4 semaines

les indoliques
Les indoliques

L’indométacine (Indocid) est l’un des AINS de référence

Le Sulindac (arthrocine) est actif grâce à son métabolite sulfuré

Cette classe se distingue par la fréquence d’effets ind. neurosensoriels(céphalées, vertiges, étourdissements)

les arylcarboxiliques
Les arylcarboxiliques

Regroupent plusieurs molécules dont les propioniques

Le Ketoprofène (Profénid ), diffuse rapidement à travers la barrière Hemato-encephalique

effet antalgique important, périphérique et central

les oxicams
Les oxicams

demi-vie plasmatique longue

Souvent prescrits en une prise par jour

Regroupent les

- piroxicam (Feldène ®)

- ténoxicam (Tilcotil®)

- méloxicam (Mobic ®)

les coxibs
Les Coxibs

anti-Cox2 spécifiques, efficacité comparable à celle des molécules de référence (ibuprofène, diclofenac, naproxène)

meilleur profil de tolérance digestive

Célébrex ®, Celoxx ® deux représentants sur le marché tunisien

Posologie recommandée : 200 à 400mg/j

principales interactions m dicamenteuses
Principales interactions médicamenteuses

Résultent notamment de la forte liaison des AINS aux protéines plasmatiques

AVK et antiagrégants plaquettaires: risque hémorragique

Sulfamides hypoglycémiants: risque hypoglycémie sévère

Lithium et phénytoïnes: risque de surdosage

Diurétiques et IEC: risque d’insuffisance rénale

complications digestives
Complications Digestives

Complications gastro-duodénales

Complications digestives intestinales

Facteurs de risque :

-Sujet âgé , Atcd d’ulcère ou d’hémorragie digestive

- AINS utilisés à posologie élevée, association 2 AINS

- Co-prescription d’aspirine, d’AVK , d’anti agrégants plaquettaire

Autres (- importants):

-corticoïdes, sexe féminin, affection inflamm. (PR)

- Tabac et Alcool

complications r nales
Effet antidiurétique et antinatriurétique (par opposition au système Rénine –Angiotensine)

Insuffisance rénale fonctionnelle :

Attention à la co-prescription d’ IEC-diurétiques !!!

Néphrite interstitielle aigue immunoallergique (rare)

Néphrite interstitielle aigue associée à un syndrome néphrotique par lésions glomérulaires (PBR ++)

L’hyperkaliémie par hyperaldostéronisme secondaire (Indométacine)

Complications rénales
complications allergiques
Complications allergiques

Manifestations allergiques cutanées : éruptions urticariennes  dermatoses bulleuses graves (syndrome de Stevens-Johnson, synd. de Leyll)

Vascularites médicamenteuses :rare mais décrite

Survenue de bronchospasme(AINS contre-indiquées chez les patients aux ATCD d’asthme et d’affections allergiques)

Survenue exceptionnelle d’œdème de Quinck ou de choc anaphylactique

complications h patiques
Complications hépatiques

Hépatites immunoallergique et/ou toxiques (<1%): hépatites cholestatiques, cytolytiques ou mixtes

Cytolyse modérée (10 à 30% cas) sans évolution vers une hépatite médicamenteuse

Surveillance biologique +++

complications neurosensorielles et h matologiques
Complications neurosensorielles et hématologiques

Céphalée, vertiges, étourdissement, sensation de tête vide (indométacine): 10% en moyenne

Complications hématologiques :

- Agranulocytose voire aplasie médullaire (pyrazolés)

- Trouble de la crasse sanguine par inhibition de la cox1

- Survenue exceptionnelle d’hématomes spontanés

ains et grossesse
AINS et Grossesse

Certains AINS sont potentiellement tératogènes (célécoxib?)

AINS contre indiqués au cours du 3ème trimestre (fermeture du canal artériel, retard d’accouchement)

Perte d’efficacité des dispositifs intra-utérins avec la prise des AINS (controversé)

AINS peuvent être responsable d’une diminution de la fertilité ( de la ponte ovulaire et des capacités de nidation)

contre indications
Contre-indications

Allergie connue au médicament ou molécules apparentées

Antécédent récent ou ulcère gastroduodénal évolutif

Asthme à l’aspirine et/ou allergie croisée aux autres AINS

IR, IH, IC (formes sévères)

Grossesse (3ème trimestre) et allaitement

Maladies hémorragiques constitutionnelle ou acquise

indications
Indications

Tous les états inflammatoires aigus ou chroniques

EN Rhumatologie

Traitements de courte durée

- Arthrose (poussée congestive)

- Pathologies microcristallines

- Pathologies Abarticulaires

- pathologies rachidiennes et radiculaires

- Traumatologie et pathologie sportive

Traitements AINS prolongés

- Rhumatismes inflammatoires chroniques

modes d utilisation
Modes d’utilisation

Voie d’administration

- voie locale (pommades; gels)

- voie orale

- voie IM : traitement de 2 à 3 jours  orale

- voie intraveineuse ! (kétoprofène)

Dose

- Doses recommandées et testées Cliniquement

- AINS utilisés à faible dose: propriétés antalgiques, en vente libre, exposent souvent à l’automédication (ibuprofène , nalgésic, etc.)

r gles d utilisations sujets g s
Règles d’utilisations(sujets âgés +++)

Bien fondé de la prescription (bénéfices / risques)

Rechercher des facteurs de risques digestifs

Se méfier de l’aspirine à faibles doses

Évaluer la comorbidité (HTA, diabète, IC )

Respecter les contre-indications ( ATCD allergiques)

Associer systématiquement un traitement gastro protecteur

slide65
Éviter les anti acides (risquent de masquer des signes fonctionnels d’appel)

Ne jamais associer deux AINS

Avoir l’indication d’une fibroscopie haute facile

Se méfier de la co-prescription des IEC

Se méfier d’un déséquilibre d’un traitement associé (AVK)

crit res de choix d un ains
Critères de choix d’un AINS

En fonction de la nature chimique ?

- Ne constitue pas un critère de choix

- En cas d’inefficacité ou d’allergie, recourir à un autre AINS

En fonction de la pathologie ?

- Pas de sélectivité de choix de l’AINS / pathologie (Phénylbutazone pour certaines SPA ou gouttes sévères)

En fonction de l’efficacité ?

- Pas d’hiérarchie d’efficacité des AINS

- Efficacité en fonction de la susceptibilité individuelle

slide67
En fonction de la tolérance ?

seuls les Coxibs ont montré un meilleur profil de tolérance digestive

En fonction de la galénique ?

En fonction du mode de présentation du produit (per os, IM, suppositoire )

En fonction de la demi-vie ?

AINS à demi–vie longue offrent la possibilité d’une prise unique, (effets indésirables sont plus à craindre)

conclusion
Conclusion

- L’utilisation des AINS repose essentiellement sur l’opinion du prescripteur et l’évaluation du rapport efficacité / tolérance

- Elle doit être « encadrée » par les références médicales opposables (RMO) qui devraient constituer une sorte de feuille de route lors de toute prescription des AINS

r f rences m dicales opposables concernant les ains
Références médicales opposablesconcernant les AINS

Ne pas prescrire un AINS à des doses > aux doses recommandées

  • Ne pas poursuivre un ttt par AINS au delà de 2 semaines et sans une réévaluation clinique
  • Ne pas poursuivre un ttt des AINS lors des remissions complètes et en dehors des accès inflammatoires douloureux
  • Ne pas associer un AINS à l’aspirine prise à dose >500mg ou à un autre AINS
slide70
Ne pas prescrire un AINS au delà de 6ème mois de la grossesse
  • Éviter en pratique courante (en dehors de certains cas: PR , lupus ,néoplasies..) d’associer les AINS à la corticothérapie (>10mg/j)
  • Éviter de prescrire un AINS (sujet âgé) à un patient recevant conjointement un IEC-diurétique
  • Déconseillé de prescrire un AINS à un patient sous AVK, héparine ou Anti-agrégants plaquettaires
slide73

Apport des inhibiteurs de la secretion acide dans le traitement et la prévention de la toxicité digestive des AINS

Pr AJMI Salem

CHU SAHLOUL

introduction1
INTRODUCTION

sujets ≥ 40 ans traités par AINS = 25 %.

30 millions de personnes dans le monde consomment des AINS chaque jour

500 millions de prescriptions quotidiennes

10-20% des sujets  65 ans sont sous AINS

the rate of nsaid prescription in the uk increases with age
The rate of NSAID prescription in the UK increases with age

Practice

100

Prescriptions/100 patients/month

5

80

60

6

1

40

2

3 + 4

20

0

18-24

25-44

45-64

65-74

75+ yearsAge

Hawkey et al 2000

many elderly patients take nsaids for osteoarthritis
Many elderly patients take NSAIDsfor osteoarthritis

NSAID prescriptions for osteoarthritis%

50

40

30

20

10

0

18-44

45-64

65-74

75+

years

Age

Hawkey et al 2000

hospitalization due to nsaid associated complications is a particular problem in the elderly
Hospitalization due to NSAID-associatedcomplications is a particular problem in the elderly

Hospitalizations per1000 person-years

Maleusers

25

Femaleusers

20

Malenon-users

15

Femalenon-users

10

5

0

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85+ yearsAge

Pérez-Gutthann et al 1997

fr quence des complications
Fréquence des complications

20% des malades sous AINS développent des lésions gastroduodénales

1 à2% / an

Prise d’AINS: risque × 3à 5

Gabriel SE Annal Intern Med 1991

Henry D BMJ 1996

b n fices risque des ains
Bénéfices/ risque des AINS

MERLE V; GastroenterolClinBiol 2004

  • Dyspepsie:
    • 30 à 40 % des patients
    • 2 fois plus que chez des sujets contrôles.
  • Les lésions asymptomatiques : 20 à 80 %
  • Le risque d’ulcère : × 4
  • le risque de décès (complication ulcéreuse ) × 4
high prevalence of peptic ulceration during nsaid treatment
High prevalence ofpeptic ulceration during NSAID treatment

Fenoprofen

Patients with peptic ulcers%

Diclofenac

50

Naproxen

Sulindac

40

Ibuprofen

Indomethacin

30

Piroxicam

Flurbiprofen

Etodolac

20

Ketoprofen

Aspirin

10

>1 NSAID

Other NSAIDs

0

Cheatum et al 1999

arthritis patients taking nsaids suffer worse gastrointestinal symptoms than the general population
Arthritis patients taking NSAIDs suffer worse gastrointestinal symptoms thanthegeneral population

Worst

score*

7

Arthritis(patients taking NSAIDs)

Reference population

3

2

Best

score*

1

Indigestion

Abdominal

pain

Reflux

Constipation

Diarrhoea

Wiklund 1999

* Assessed using the Gastrointestinal Symptom Rating Scale

les facteurs de risque de complications gastro duod nales sous ains
les facteurs de risque de complications gastro-duodénales sous AINS

l’âge

les antécédents ulcéreux compliqués ou non

la consommation excessive d’alcool

la spécialité AINS utilisée

la posologie

l’association avec les corticoïdes ou l’aspirine, ou les anticoagulants (pour les hémorragies ulcéreuses).

slide84

Conséquences digestives des traitements par AINS 1

Oesophage

Ulcérations toxiques

Aggravations des lésions par RGO ?

Estomac-duodénum

Dyspepsie

Oedèmes

Purpura, pétéchies, pertes de substance : érosions, ulcérations, ulcères (perte de substance creusante > 3 mm)

Complications : perforation, hémorragie digestive

slide85

oesophagite

Ulcère duodénal

cons quences digestives des traitements par ains 2
Conséquences digestives des traitements par AINS 2

Intestin grêle :

Perte de substance : érosions, ulcères

Perforation, hémorragie digestive aiguë ou chronique

Sténoses longues ou courtes (diaphragme)

Diarrhée

Entéropathie exsudative

cons quences digestives des traitements par ains 3
Conséquences digestives des traitements par AINS 3

Colon :

  • Pertes de substance, ulcérations, sténose diaphragmatique
  • Complications diverticulaires : perforations, fistules, hémorragies
  • Rechutes colites inflammatoires
effets ind sirables h patiques
Effets indésirables hépatiques

Tous les AINS peuvent être responsables de perturbations biologiques hépatiques

cytolyse et/ou cholestase.

Les hépatites avec manifestations cliniques sont rares.

3,1 à 23,4/100000 patients- an Rubenstein 2004

Le mécanisme peut être immunoallergique (souvent précoce), toxique (souvent plus tardive), ou souvent mixte.

inhibiteurs s lectifs de cox 2
Inhibiteurs sélectifs de COX-2

Une moindre toxicité gastro-duodénale / AINS non sélectifs.

Une meilleure tolérance digestive /AINS non sélectifs

le taux d’interruption du traitement pour effets indésirables digestifs était 3 fois plus important sous diclofénac que sous célécoxib (16 vs 6 %, p < 0,001)Emery et al2005

rofecoxib carries a lower risk of peptic ulcer complications than non selective nsaids
Rofecoxib carries a lower risk of peptic ulcer complications than non-selective NSAIDs

Cumulative incidence of upper gastrointestinal complications%

2.5

2.0

Non-selective NSAIDs

1.5

1.0

0.5

Rofecoxib

0

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1

monthsDuration of treatment

0

Langman et al 1999 (meta-analysis)

r le de d infection par helicobacter pylori
Rôle de d’infection par Helicobacter pylori

Plusieurs études de prévalence, n’ont pas permis d’identifier l’infection par H. pylori, comme facteur de risque de mauvaise tolérance digestive des AINS

etude multicentrique fran aise abstract gastroenterology 2001
Etude multicentrique française(abstract) Gastroenterology 2001
  • À S2: diarrhées (induites par les antibiotiques).chez les patients éradiqués
  • À S6 et S12: même tolérance pour les 2 groupes
h pylori eradication in high risk nsaid users does not alter treatment outcome
H. pylori eradication in high-risk NSAID users does not alter treatment outcome

All endpoints

Peptic ulcer endpoint

Dyspepsia endpoint

100

Patients%

50

Controls

Controls

Controls

Eradicationtreatment

Eradicationtreatment

Eradicationtreatment

ns

ns

ns

0

0

3

0

3

0

3

6

6

6

Months

ns = not significant

Hawkey et al 1998

slide96
Eradication of H. pylori before initiating NSAID therapy reduces the occurrenceof NSAID-associated peptic ulcers

p=0.002

Patients developing peptic ulcer by 8 weeks

%

30

H. pylori-positive patients taking

naproxen 750 mg od

20

Successful H. pylori eradication,followed by naproxen 750 mg od

10

0

Chan et al 1997

en pratique
EN PRATIQUE

Le dépistage et l’éradication systématique de HP ne semblent pas justifiés chez tous les malades sous AINS

Seulement patients à haut risque

etude gaspar
Etude GASPAR

Etude prospective

10230 patients traités par AINS associés ou non à un gastroprotecteur

gaspar discussion
GASPAR/Discussion

Nécessité de bien évaluer les facteurs de risque

Risque immédiat et persistant pendant toute la durée du traitement et même aprés l’arrêt

ipp et dyspepsie 1
IPP et DYSPEPSIE 1

Chez des patients ayant déja présenté ce symptome préalablement

Présence de symptomes avant le début du traitement

ipp et dyspepsie 2
IPP et DYSPEPSIE 2
  • Si symptômes dyspeptiques au cours d’un traitement par AINS: FOGD non systématique (l’absence de corrélation entre symptômes/ lésions muqueuses

IPP à simple dose peut être proposé d’emblée

ipp et dyspepsie 3
IPP et DYSPEPSIE 3
  • Endoscopie :patients présentant des symptômes résistant aux traitements symptomatiques ou des symptômes pouvant faire craindre une complication
ipp ulc res gastroduod naux ttt curatif
IPP/ ulcères gastroduodénauxttt curatif

Arrêt si possible des AINS

IPP pendant 4 semaines, avec trithérapie initiale d’éradication de 7 jours en cas d’infection à Helicobacter pylori (H. pylori).

La cicatrisation des lésions ulcérées gastro-duodénales apparaît, par contre, significativement ralentie lorsque la poursuite des AINS est nécessaire

slide106

Risk of peptic ulcer in acute and chronic NSAID/aspirin users; non-treated vs. co-treated with PPIs or H2-blockers.

A.Pillotto 2004

slide107
Omeprazole achieves higher healing rates of NSAID-associated gastric ulcerthan ranitidine during continued NSAID treatment

Patients healed%

100

Omeprazole20 mg od

Ranitidine150 mg bid

80

60

40

20

0

4 weeks

8 weeks

Walan et al 1989

healing of gastric ulcer with omeprazole is not affected by concomitant nsaid therapy
Healing of gastric ulcer with omeprazole is not affected by concomitant NSAID therapy

Patients healed after 4 weeks%

Omeprazole20 mg od

100

Ranitidine150 mg bid

80

60

40

20

0

Allpatients

NSAIDusers

Allpatients

NSAIDusers

Walan et al 1989

nsaid associated gastric ulcer healing rates are higher with omeprazole than with ranitidine
NSAID-associated gastric ulcer healing rates are higher with omeprazole than with ranitidine

100

84%

Patients healed*%

80

64%

60

Omeprazole 20 mg od

40

Ranitidine 150 mg bid

20

p<0.001

0

0

4

weeksDuration of treatment

8

*Patients on concomitant NSAID treatment

ASTRONAUT - Yeomans et al 1998

nsaid associated duodenal ulcer healing rates are higher with omeprazole than with ranitidine
NSAID-associated duodenal ulcer healing rates are higher with omeprazole than with ranitidine

100

92%

Patients healed*%

81%

80

60

Omeprazole 20 mg od

40

Ranitidine 150 mg bid

20

p=0.03

0

0

4

weeksDuration of treatment

8

*Patients on concomitant NSAID treatment

ASTRONAUT - Yeomans et al 1998

ipp ulc res gastroduod naux ttt pr ventif 1
IPP/ ulcères gastroduodénauxttt préventif 1

La survenue de lésions gastro-duodénales est en effet fortement influencée par l’existence de facteurs de risque

Les érosions muqueuses et les ulcères peuvent être symptomatiques ou non, et il n’est pas établi que les unes ou les autres soient des facteurs prédictifs de complications sévères

ipp ulc res gastroduod naux ttt pr ventif 2
IPP/ ulcères gastroduodénauxttt préventif 2
  • Les résultats d’études récentes portant sur des effectifs importants ont permis cependant de mieux préciser les traitements qui peuvent être proposés chez les sujets à risque
  • Les meilleurs résultats obtenus par une inhibition plus importante de la sécrétion acide ont naturellement conduit à utiliser les IPP dans la prévention des lésions induites par les AINS.
ipp ulc res gastroduod naux ttt pr ventif 3
IPP/ ulcères gastroduodénauxttt préventif 3

L’oméprazole 20 mg, le lansoprazole 15 mg et le pantoprazole 20 mg, qui ont l’AMM en France pour la prévention des ulcères gastro-duodénaux induits par les AINS: traitements les plus efficaces et les mieux tolérés, dans cette indication, chez les malades à risque.

omeprazole prevents nsaid associated gastroduodenal damage
Omeprazole prevents NSAID-associated gastroduodenal damage

Omeprazole 20 mg od

Ulcer frequency at 3 weeks%

15

Placebo

p<0.01

10

5

ns

0

Duodenalulcer

Gastriculcer

ns, not significant

Bianchi Porro et al 1998

omeprazole is superior to misoprostol and placebo in the prophylaxis of a cid nsaid d isease
Omeprazole is superior to misoprostoland placebo in the prophylaxis of‘Acid-NSAID Disease’†

Patients%

100

Omeprazole 20 mg od

Misoprostol 200 mg bid

80

Placebo

60

61%

*

48%

**

40

27%

20

p=0.001

p<0.0001

*

**

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

weeksDuration of treatment

NSAID-associated gastroduodenal injury or symptoms

OMNIUM - Hawkey et al 1998

omeprazole is superior to ranitidine in the prophylaxis of a cid nsaid d isease
Omeprazole is superior to ranitidine in the prophylaxis of ‘Acid-NSAID Disease’†

Patients in remission%

Omeprazole 20 mg od

Ranitidine 150 mg bid

100

80

72%

*

60

59%

40

*

p=0.004(log-rank test)

20

0

weeksDuration of treatment

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

2

0

NSAID-associated gastroduodenal injury or symptoms

ASTRONAUT - Yeomans et al 1998

les facteurs de risque de complications gastro duod nales sous ains1
les facteurs de risque de complications gastro-duodénales sous AINS

l’âge

les antécédents ulcéreux compliqués ou non

la consommation excessive d’alcool

la spécialité AINS utilisée

la posologie

l’association avec les corticoïdes ou l’aspirine, ou les anticoagulants (pour les hémorragies ulcéreuses).

conclusion 2
CONCLUSION 2
  • IPP sont nécessaires
    • en cas de facteur de risque
    • Sujet symptomatique avant la prescription d’AINS
  • S'ils peuvent réduire les risques de complications, il ne mettent pas totalement les patients à l'abri de complications gastro-duodénale graves, et la surveillance doit être maintenue.
slide121

AINS

IPP