Új molekuláris jelátviteli rendszerek szerepének feltárása a fájdalomérzékelés szabályozásában

1. Svájci-Magyar Együttműködési Program 7/2. prioritási terület Új molekuláris jelátviteli rendszerek szerepének feltárása a fájdalomérzékelés szabályozásában SH7/2/18 projekt MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet Zürichi Egyetem Farmakológiai és Toxikológiai Intézete

2. A „jó” fájdalom (nocicepció) Akut módon figyelmeztet a szövetsérülésre ezzel segíti az egyén túlélését A „rossz” fájdalom (patológiás fájdalom) Krónikus módon a szöveti regeneráció után is fennmarad jelentősen csökkenti az egyén életminőségét

3. Probléma A krónikus fájdalomszindróma az emberiség 5%-át érinti Kísérőjelensége más súlyos betegségeknek, ezek gyógyítását is nehezíti A betegek többségénél csak részleges fájdalomcsillapítás érhető el Fájdalomkutatások célkitűzése A patológiás fájdalom molekuláris jelátviteli útvonalainak és celluláris mechanizmusainak feltárása, amely segítséget nyújthat a gyógyszeriparnak hatékonyabb kezelések kifejlesztéséhez

4. A kender (Cannabis sativa) az egyik legősibb gyógynövény i.e. 2700, Kína: Shen Nung császár leírja fájdalomcsillapító hatását „Pharmacopoiea” című könyvében http://www.nlm.nih.gov/exhibition/chinesemedicine/books.html Fájdalomcsillapító potenciálja a morfinnal vetekszik, de kevésbé lehet hozzászokni és nem lehet túladagolni Ugyanakkor pszichotikus mellékhatása megnehezíti széleskörű orvosi felhasználását

5. Az endokannabinoid rendszer felfedezése N-acil-etanolaminok Δ9-THC Yoong Shim modellje Raphael Mechoulam fedezte fel 1964-ben Monoacil-glicerinek Allyn Howlett igazolta a CB1 kannabinoid receptor létezését 1988-ban Dávid agya. Priyan Weerappuli alkotása, 2005 A bordásmedúzáknak már van kannabinoid receptoruk! Cannabis sativa, Franz Eugen Köhler's Medizinal-Pflantzen című könyvéből, amely1887-ben jelent meg. W. Müller alkotása.

6. Miért olyan széleskörű a kannabinoidok élettani hatása és kórélettani jelentősége? Az elmúlt tíz évben kiderült, hogy a belső kannabinoid rendszer alapvető alkotóeleme a kémiai szinapszisoknak és kulcsszerepet játszik az idegsejtek közötti információáramlás szabályozásában

7. Célkitűzéseink Feltárni az endokannabinoid rendszer molekuláris és celluláris szerveződését, valamint élettani és kórélettani jelentőségét az idegrendszerben 1. Megtalálni azokat a kémiai jelpályákat, amelyek a „jó” és a „rossz” fájdalomérzékelésben szerepet játszanak (a 2-AG és az anandamid útvonal molekuláris vizsgálata) 2. Feltárni, hogy egy adott endokannabinoid jelpálya hogyan illeszkedik a fájdalomérzékelésben kulcsfontosságú gerincvelői területek működésébe és ezen keresztül megérteni, hogy melyik fájdalomtípusban lehet segítségünkre gyógyszeres befolyásolása

8. A projekt résztvevői MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet – Projektvégrehajtó Projektvezető: Prof. Freund Tamás Tudományos vezető: Prof. Katona István Posztdoktor kutatók: Dr. Horváth Eszter, Dr. Lele Zsolt, Dr. Nyilas Rita PhD hallgató: Balla Gyula, Ludányi Anikó Technikus: Tischler Erika Zürichi Egyetem Farmakológiai és Toxikológiai Intézet Projektvezető: Prof. Hanns Ulrich Zeilhofer Posztdoktor kutató: Dr. Ako Kato, Dr. Gonzalo Yevenes PhD hallgatók: Carolin Anna von Schoultz, William Ralvenius

9. 1. célkitűzés: A 2-AG bioszintézise és inaktivációja Foszfatidilinozitol 4,5-biszfoszfát (PIP2) Foszfolipáz C β IP3 1,2-Diacil-glicerin (DAG) sn-1-DAG-lipáz 2-arachidonoil-glicerin (2-AG) Monoacil-glicerin lipáz Arachidonsav + glicerin

10. 2. célkitűzés: Az anandamid bioszintézise és lebontása Foszfatidil-etanolamin (PE) N-acil-transzferáz N-acil-foszfatidil-etanolamin (NAPE) NAPE-PLD Anandamid Zsírsavamid-hidroláz (FAAH) zsírsav + etanolamin

11. A gerincvelői fájdalompálya Trópusi pillangó Gerincvelői keresztmetszet A 2-AG termelő enzim és a CB1kannabinoid receptor eloszlása a gerincvelőben Nyilas Rita és mtsai2009

12. Elért tudományos eredmények I. GABA/glycinergic interneuron-specifikusCB1 KO Sejttípus-specifikus CB1 KO egervonalak kifejlesztése Nociceptive afferent-specifikus CB1 KO A belső kannabinoid jelpályák fájdalomcsillapító és fájdalomfokozó hatásának célzott tesztelése

13. Elért tudományos eredmények II. A CB1 receptor függő szinaptikus folyamatok eltérően működnek a különböző szinapszisokban Az endokannabinoidok szerepet játszanak a nociceptiv kémiai szinapszisok hosszútávú gátlásában

14. Indikátorok, eredménymutatók • Elfogadott tudományos közlemények: Annual Review of Neuroscience (2012) 35:529–58 The Journal of Neuroscience, 2012 • Közlésre benyújtott tudományos közlemények: -The Journal of Physiology (London), Kato és mtsai -Pain, Gratz és mtsai • Nemzetközi konferencia előadások • Végzett PhD hallgatók: Ludányi Anikó (MTA KOKI), Ako Kato (UZ)

15. Köszönöm a figyelmüket!