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第四章 细胞外基质

第四章 细胞外基质. EXTRACELLULAR MATRIX ECM. 第一节 ECM 的成分 一、胶原 二、纤粘连蛋白 三、层粘连蛋白 四、氨基聚糖及蛋白聚糖 五、弹性蛋白 第二节 ECM 的生物学作用 . 本章内容提要. ECM (extracellular matrix) 是细胞外大分子构成的网络。 包括： 胶原 、 非胶原糖蛋白 、 氨基聚糖与蛋白聚糖 、 弹性蛋白等 。 ECM 在结缔组织中含量较高。 ECM 的成分及组装形式由所产生的细胞决定，并与组织的功能相适应。如：角膜、肌腱。 ECM 影响细胞的存活、死亡、增殖和分化。.

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第四章 细胞外基质

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  1. 第四章 细胞外基质 EXTRACELLULAR MATRIX ECM

  2. 第一节 ECM的成分 一、胶原 二、纤粘连蛋白 三、层粘连蛋白 四、氨基聚糖及蛋白聚糖 五、弹性蛋白 第二节 ECM的生物学作用 本章内容提要

  3. ECM(extracellular matrix)是细胞外大分子构成的网络。 • 包括：胶原、非胶原糖蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖、弹性蛋白等。 • ECM在结缔组织中含量较高。 • ECM的成分及组装形式由所产生的细胞决定，并与组织的功能相适应。如：角膜、肌腱。 • ECM影响细胞的存活、死亡、增殖和分化。

  4. MACROMOLECULAR ORGANIZATION OF ECM

  5. 上皮组织的细胞外基质

  6. 骨细胞、软骨组织和结缔组织细胞外基质的扫描电镜照片骨细胞、软骨组织和结缔组织细胞外基质的扫描电镜照片 左：骨细胞； 中：软骨组织； 右：结缔组织

  7. 第一节 ECM的成分

  8. 胶原(collagen)是细胞外最重要的水不溶性纤维蛋白， 是构成细胞外基质的骨架，在细胞外基质中形成半晶体的纤维，给细胞提供抗张力和弹性，并在细胞的迁移和发育中起作用 一、胶原Collagen

  9. 类型： • 已知至少19种胶原，由不同的结构基因编码。 • I、II、III、V、XI型胶原为有横纹的纤维形结构。 • 是人体最丰富的蛋白，占蛋白总量的30％以上。 • 各类胶原都有两个共同的特点∶①都是由三条肽链组成；②各类胶原蛋白的氨基酸组成完全不同，这在其他蛋白质中从未发现过。 功能：参与形成结缔组织，如骨、韧带、基膜、皮肤。

  10. 思考题：举例说明某一特定组织的性能 通常与胶原分子的三维结构有关。 Collagen

  11. 组成：胶原蛋白的基本结构单位是原胶原(tropocollagen)，原胶原肽链的一级结构具有(Gly-x-y)n重复序列， 其中x常为脯氨酸(Pro)， y常为羟脯氨酸(Hypro)或羟赖氨酸(Hylys)。原胶原是由三条α-肽链组成的纤维状蛋白质， 相互拧成三股螺旋状构型， 长300nm， 直径1.5nm collagen structure

  12. Structures of the collagen • 原胶原间共价交联，呈阶梯状排列，形成胶原纤维，在电镜下可见间隔67nm的横纹。 • 交联：交联键是由侧向相邻的赖氨酸或羟赖氨酸残基氧化后所产生的两个醛基间进行缩合而形成的。

  13. TEM image of collagen

  14. 电镜照片所示的是鸡胚胎结缔组织的胶原纤维; 图解是胶原的分子结构。

  15. 合成：由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞、上皮细胞分泌。在RER上合成，形成三股螺旋之前于Pro及Lys残基上进行羟基化修饰。难点！合成：由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞、上皮细胞分泌。在RER上合成，形成三股螺旋之前于Pro及Lys残基上进行羟基化修饰。难点！ • 羟化反应的催化剂为脯氨酰4羟化酶和脯氨酰3羟化酶。 • 维生素C是这两种酶所必需的辅助因子，VC缺乏导致坏血病。

  16. 胶原蛋白是在膜结合核糖体上起始合成的，然后进入内质网，通过内质网和高尔基体的加工修饰和装配，最后分泌到细胞外基质中 脊椎动物中胶原的合成、装配与分泌

  17. 胶原分子在ER和高尔基体中的修饰作用 在胶原装配过程中还涉及复杂的加工修饰作用。新生肽进入内质网后首先被信号肽酶切除信号肽，然后将某些脯氨酸和赖氨酸进行羟基化，并将半乳糖添加到羟脯氨酸上

  18. 胶原装配的主要步骤 由前体肽装配成前胶原时，是通过分子内的交联完成的。而由胶原装配成胶原原纤维(collagen fibril)则是通过分子间的交联

  19. Collagen fibrils around a fibroblast 思考题：胶原的合成和分泌的过程怎样?何时成为水不溶性的?

  20. 过度松弛皮肤症 • 原胶原共价交联后成为具有抗张强度的不溶性胶原。 • 胚胎及新生儿的胶原因缺乏分子间的交联而易于抽提。 • 随年龄增长，交联日益增多，组织僵硬老化。 如果编码胶原的基因发生突变，将导致胶原病。若影响到胶原纤维的正确装配，皮肤和其它各种结缔组织就会因此降低强度而变得非常的松弛 这是1890年拍摄的"弹性皮肤人"的照片，是由于胶原装配不正确引起的遗传综合症。在某些个体中，由于胶原酶缺陷而引起，因为胶原酶缺陷，不能将前胶原转变成胶原。

  21. 二、纤粘连蛋白 Fibronectin（FN） • 类型： • 血浆FN： V字形二聚体，可溶，存在于血浆、体液。 • 细胞FN：多聚体，不溶，存在于ECM及细胞表面。 • 已鉴定的FN亚单位20种以上。由同一基因编码，转录后拼接不同，形成多种异型分子。 • 结构： • 含糖4.5－9.5％。 • 每条FN有5－7个有特定功能的结构域。

  22. Fibronectin helps connect the inside of the cell to the outside

  23. fibronectin dimer

  24. 纤维粘连蛋白属非胶原糖蛋白的一种， 称为冷不溶球蛋白， 它是一种高相对分子质量的粘附性的糖蛋白， 广泛存在于动物界， 包括海绵、海胆及哺乳动物类。每个FN亚基上有与胶原、细胞表面受体、血纤蛋白和硫酸蛋白多糖高亲和结合的位点 。RGD序列: FN中与 细胞结合的结构域中的Arg-Gly-Asp三肽序列

  25. 组装： • FN不自发组装成纤维，通过细胞表面受体指导下进行。 • 肿瘤细胞表面的FN纤维减少，因细胞表面的FN受体异常所致。 • 功能： • 介导细胞粘着：FN可将细胞连接到ECM上；FN上的RGD（Arg-Gly-Asp）序列可与细胞表面的整合素结合。 • 影响细胞的迁移：在正常组织里， 细胞是由多种多样的糖蛋白粘连起来， 并约束在一个固定的位置上，主要是靠FN来维持其稳定状态 • 人工合成的RGD三肽可抑制细胞在FN基质上粘附。 思考题：FN的主要功能是什么？

  26. 三、层粘连蛋白 laminin(LN) • 结构： • 由三条肽链借二硫键交联成十字形分子。 • 已知7种LN分子，8种亚单位（α1-3、β1-3、γ1-2）。与FN不同，这8种亚单位由不同基因编码。 • 含糖量很高（15-28％），具有50条左右N-连接的糖链。 • 功能： • 参与构成基膜，是胚胎发育中出现最早的细胞外基质成分。

  27. Laminin Structure

  28. 层粘连蛋白的结构 结构上呈现不对称的十字形， 由一条长臂和三条相似的短臂构成。β1和β2短臂上有两个球形域， α链上的短臂有三个球形结构域，其中有一个结构域同Ⅳ型胶原结合，第二个结构域同肝素结合，还有同细胞表面受体结合的结构域

  29. 基膜 基膜是一种复合的细胞外结构， 通常位于上皮和内皮的基底面，是细胞外基质的特异区， 将细胞层和其下的结缔组织分开。典型的基膜厚约50nm，有些基膜的厚度达200nm。 人皮肤的扫描电镜照片显示基膜将表皮细胞与底层细胞分开

  30. 形成基膜的组织和细胞: ① 肌细胞和脂肪细胞的表面; ② 上皮组织基底面的下方，如皮肤上皮的下表面，将上皮细胞与结缔组织分开; ③ 血管内皮细胞的下表面。此外，在施旺细胞(Schwann cells)的表面也覆盖有基膜。 Basal lamina

  31. (肾小球电镜图谱)

  32. 结构: 基膜是由不同的蛋白纤维组成的网状结构，LN不仅是基膜的主要成分，也是基膜的组织者，而Ⅳ型胶原则是基膜的网状钢架 功能:基膜不仅对组织结构起支持作用，同时也是渗透性的障碍，调节分子和细胞的运动

  33. 四、氨基聚糖及蛋白聚糖 • 1．氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG） • GAG是重复二糖单位构成的无分枝长链多糖。 • 二糖单位通常由氨基已糖和糖醛酸组成。 • 可分为六种：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸角质素。 • 透明质酸(HA)是唯一不硫酸化的GAG，含多达10万个糖基。可结合大量水分子，赋予组织一定的抗压性。

  34. 氨基聚糖的分子特性及分布

  35. 是氨基聚糖（除HA）与核心蛋白质的共价结合物。是氨基聚糖（除HA）与核心蛋白质的共价结合物。 核心蛋白质的Ser残基在高尔基体中装配上GAG链。 首先合成由四糖组成的连接桥（Xyl-Gal-Gal-GlcUA）连接到Ser残基上，然后再延长糖链。 除HA及肝素外，其他GAG均不游离存在。 HA以非共价键连接许多蛋白聚糖单体巨分子。 2．蛋白聚糖 proteoglycan

  36. A Proteoglycan Complex. D-glucuronic acid N-Acetyl-D-galactosamine Galactose N-Acetyl-D-glucosamine

  37. 糖胺聚糖: 蛋白聚糖的主要成份是糖胺聚糖，是由重复二糖单位构成的无分支长链多糖 • 糖胺聚糖可在细胞外创造水合的、胶状的材料，形成了所谓的细胞外基质的基质 糖胺聚糖中常见的重复二糖单位

  38. 大多数氨基聚糖都是同蛋白质共价结合形成糖和蛋白质的复合物， 称为蛋白聚糖 蛋白聚糖的结构

  39. 透明质酸同糖胺聚糖和核心蛋白组成软骨组织的蛋白聚糖复合物，称为透明质酸-蛋白聚糖复合物。在这种复合物中，透明质酸作为一个长轴，将蛋白聚糖连接在一起，形成更大的更复杂的蛋白聚糖，使细胞外基质具有更大的抗压性。透明质酸同糖胺聚糖和核心蛋白组成软骨组织的蛋白聚糖复合物，称为透明质酸-蛋白聚糖复合物。在这种复合物中，透明质酸作为一个长轴，将蛋白聚糖连接在一起，形成更大的更复杂的蛋白聚糖，使细胞外基质具有更大的抗压性。 透明质酸在软骨组织细胞外基质的蛋白聚糖中的作用

  40. 的蛋白聚糖和透明质酸-蛋白聚糖复合物直接与胶原纤维连接形成动物细胞外的纤维-网络(fiber-network)结构，不同类型的胶原和不同类型的蛋白聚糖连接形成不同的纤维-网络，对于提高细胞外基质的连贯性起关键作用。

  41. 五、弹性蛋白 elastin • 是弹性纤维的主要成分。由二类短肽交替排列构成。 • 一种是疏水短肽，赋予分子以弹性； • 另一种为富Ala及Lys残基的α螺旋，负责在相邻分子间交联，形成网状结构。 • 弹性蛋白外面包着一层由微原纤维（糖蛋白）构成的壳。 • 老年组织中弹性蛋白的生成减少，降解增强，以致组织失去弹性。

  42. Elastin

  43. 第二节 细胞外基质的生物学作用 • 1．影响细胞的存活、死亡 • 定着依赖性：如，上皮细胞一旦脱离了ECM则会发生anoikis。 • 2．决定细胞的形状 • 不同细胞具有不同的细胞外基质，介导的细胞骨架组装的状况不同，从而表现出不同的形状。

  44. 3．调节细胞的增殖 • 定着依赖性生长（anchorage dependent growth）。 • 4．控制细胞的分化 • 如，成肌细胞在纤粘连蛋白上增殖并保持未分化的表型；而在层粘连蛋白上则停止增殖，进行分化，融合为肌管。 • 5．参与细胞的迁移 • 细胞的迁移依赖于细胞的粘附与细胞骨架的组装。

  45. 课堂要点小结 • 名词: 胶原 纤粘连蛋白 层粘连蛋白 基膜 • 胶原的合成、装配和分泌过程 • 了解纤粘连蛋白和层粘连蛋白的结构和功能

  46. 强化训练 • 一、名词解释 • Cell membrane；Plasma membrane；Internal membrane；Biomembrane；unit membrane； lipid raft；caveolae ；liposome；detergent；ghost；membrane associated cytoskeleton；cell junction；tight junction；anchoring junctions：desmosome；gap junction；cell adhesion molecule，CAM；cell adhension；cadherin；integrin； Cell coat，glacocalyx；extracellular matrix，ECM；basal membrane；glycosaminoglycan，GAG ；

  47. 二、填空 • 1、与Ⅳ型胶原一起构成基膜，是动物胚胎及成体组织的基膜的主要结构组分之一，同时还是是胚胎发育中出现最早的细胞外基质成分。 • 2、细胞连接的方式有、--------、 和。 • 3、与肌动蛋白相关的细胞连接方式有和，与中间纤维相关的细胞连接方式有和。 • 4、证明膜的流动性的实验方法有、和。 • 5、细胞外基质的主要成分有：______、__________、_____________、___________、_______________、____________

  48. 三、选择题 • 1、红细胞膜骨架蛋白的主要成分是（ ） • A、血影蛋白 B、带3蛋白 C、血型糖蛋白 D、带7蛋白 • 2、植物细胞胞间连丝中连丝小管的形成与（ ）有关： • A、高尔基体 B、质膜 C、细胞核 D、内质网 • 3、细胞外基质的组织者是（ ） • A、胶原 B、纤连蛋白 C、层粘连蛋白 D、蛋白聚糖 • 4、从上皮细胞顶端到底部，各种细胞连接出现的顺序是（ ） • A、紧密连接、粘合带、桥粒、半桥粒 • B、桥粒、粘合带、紧密连接、半桥粒 • C、桥粒、半桥粒、紧密连接、粘合带 • D、紧密连接、桥粒、半桥粒、粘合带 • 5、下列细胞中，桥粒最多的是（ ） • A、平滑肌细胞 B、红细胞 C、皮肤上的上皮细胞 D、神经细胞 • 6、如果大鼠的一个基因突变，导致编码的L-选择蛋白丧失功能，它们将会出现哪一种症状？（ ） • A、皮上出现水疱 B、凝血缺陷 C、转移 D、不能抵抗组织感染 • 7、心肌细胞的同步收缩与哪种细胞连接有关（ ） • A、桥粒 B、黏着带 C、间隙连接 D、紧密连接

  49. 四、判断题： • 1、细胞间隙连接的连接单位是连接子，是由质膜上的6个蛋白亚基组成的中间有孔道的结构，可以进行物质的自由交换。 • 2、弹性蛋白与胶原极为相似，其氨基酸组成中具有Gly-x-y的重复序列。 • 3、纤连蛋白以可溶的形式存在于细胞外基质，以不溶的形式存在于血浆中。 • 4、胶原在内质网中是可溶的，在细胞外基质中是不可溶的。 • 5、整连蛋白是一种跨膜蛋白，细胞外结构域可与层连蛋白的RGD序列相连。

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