心脏移植的发展历史回顾

1. 心脏移植的发展历史回顾

2. 许多科学成果最初都来自人们的幻想。中国人可能是最早提出心脏移植的民族之一，«聊斋志异»中就记述了一个妇女将道士的痰吐到被鬼吃掉心脏的书生丈夫的胸腔中，痰变为心脏于是书生起死回生的感人故事。许多科学成果最初都来自人们的幻想。中国人可能是最早提出心脏移植的民族之一，«聊斋志异»中就记述了一个妇女将道士的痰吐到被鬼吃掉心脏的书生丈夫的胸腔中，痰变为心脏于是书生起死回生的感人故事。 1905年 Carrel和Guthrie首次报道了动物颈部异位心脏移植的试验，植入的心脏收缩达2小时。 心脏移植的发展历史回顾

3. 心脏移植的发展历史回顾 苏联学者Demikhov的巨大贡献 • 1937年 第一个人工心脏植入到犬的胸腔 • 1946年 首例胸腔内异位心脏移植，动物存活32天 首例动物心肺移植的试验，犬存活144小时 • 1947年 首例单肺移植动物试验

4. 心脏移植历史回顾：原位移植的新阶段 • 1957年Webb和 Howard率先采用低温下原位移植的研究 • 1958年Goldbierg采用了体外循环下心脏移植试验，并提出保留受体部分左房与供心的心耳进行吻合的技术。 • 1962年Lower研究表明供心浸泡于4℃冷生理盐水可使其缺血时间长达7小时。

5. 心脏移植的第一个高潮期（1967-1970） • 1967年12月3日Barnard成功地完成了全世界第一例同种异体原位心脏移植手术，揭开了心脏移植临床应用的帷幕。 • 在随后的几年里，全世界共完成了近150例心脏移植手术。 • 但由于排异反应的发生和大剂量免疫抑制剂治疗后的不良反应，大多数移植后的病人于术后短期内死亡，从1970年起许多医学中心逐渐停止了心脏移植的工作。

6. 心脏移植的第二个高潮期（1982- ） • 1973年PhilipCave提出心内膜心肌活检是诊断排异反应的最重要的手段。 • 1976年Borel发现环孢霉素的免疫抑制作用。 • 1981年斯坦福大学医学院根据环孢霉素在肾移植中应用的经验，首先将其用于心脏移植并获得良好的效果。明显减轻了术后的排异反应，大大提高了患者的远期存活率。 • 环孢霉素和随后的FK506等免疫抑制剂的成功应用，促使全世界很多移植中心开始大量完成心脏移植工作。

7. 心脏移植历史回顾 • 据统计资料截止到2000年全世界已经进行了56400例心脏移植。 • 在二十一世纪的今天，心脏移植已经被认为是治疗终末期心脏病的有效方法，人类的梦想终于成为了现实。

8. 心脏移植的现状

9. 心脏移植的现状：存活率 • 从1981年环孢霉素成功应用于心脏移植以来，排斥作用基本得到控制，术后一年存活率从1974年的42%提高到85%。 • 澳大利亚ST.Vincent中心报道1年存活率达95%，5年存活率为85%。 • 目前在法国和美国已有心脏移植后存活时间超过20年的病例报道。

10. 心脏移植的现状：移植中心 • 国际心肺移植协会报道，截至2001年全世界已有注册实行心脏移植手术的单位321个，除日本等少数国家因宗教信仰的影响而未能开展外，先进的发达国家均已开展。 • 亚洲的心脏移植开展相对稍晚，八十年代后期和九十年代初，包括中国、台湾、印度、泰国等国家和地区陆续开展起来。

11. 心脏移植的现状：心脏移植数量 • 1984年以前全世界心脏移植总数仅1326例，而两年后的1986年，一年就完成了1500余例。 • 最近的十几年间每年的心脏移植都维持在3000-4000例。据统计资料截止到2000年全世界已经进行了56400例心脏移植。 • 美国卫生和社会服务部于1987年正式宣布心脏移植已不再是一种实验性医疗方法，目前在一些有经验的医疗中心已经可以象日常心脏大手术一样常规进行，术后一周即可出院。

12. 心脏移植的现状：适应症 • 八十年代早期心肌病占多数，到八十年代末期冠心病成为西方发达国家的常见病和多发病，冠心病心脏移植也逐渐超过心肌病的数量。 • 在象美国罗马林达医学院等儿童中心也开展了一些复杂先心病患儿心脏移植手术，年龄从出生后3小时到12个月，平均38天。取得了术后1年存活率89%，5年存活率80%的好成绩。 • 儿童心脏移植小于1岁者主要为先心病，1-5岁者心肌病和先心病各占半数，6岁以上者以心肌病为主。

13. 心脏移植的现状：适应症 • 终末期瓣膜病、终末期冠心病、复杂先心病 • 内科治疗无效，常规心外手术无法治愈 • 药物维持下心功能为 Ⅲ-Ⅳ级（NYHA） • 预计1年内生存可能性<75% • 年龄<60-65岁 • 心理及精神状态无异常 • 无心脏以外其他主要器官功能的不可逆性衰竭

14. 心脏移植的现状：禁忌症 • ABO血型不匹配 • 年龄>75岁 • 肝或肾脏的严重功能不全 • 严重慢性阻塞性肺部病变 • 器质性肺动脉高压 • 恶性肿瘤 • 精神病疾患 • 吸毒或酒精中毒 • 全身活动性感染 • 活动性消化道溃疡

15. 心脏移植的现状：手术技术

16. 心脏移植的现状：手术技术 1）标准法 ：1960年美国Lower, Shumway 等最早提出，几经改进仍沿 用至今。 2）全心脏法：1991年法国Dreyfus 3）双腔静脉法：1993年英国Wythernshawe

17. 心脏移植免疫抑制剂的应用

18. 心脏移植中免疫抑制剂的应用 • 目前世界上绝大多数移植中心多采用免疫抑制剂的联合应用方案，其优点在于减少用药计量和副反应。 • 环孢霉素、类固醇激素和硫唑嘌呤的联合应用是以往较为常用的抗排斥方案，近年来随着与硫唑嘌呤机制类似的新型药物骁悉的出现使得越来越多的移植中心选用环孢霉素、类固醇激素和骁悉的免疫抑制方案，并取得了良好的效果 • 慢性排斥反应成为目前影响心脏移植长期存活率的主要问题，开发和改善免疫抑制剂的研究是今后发展的重要课题。

19. 新型免疫抑制药物：骁悉 　 骁悉成分为霉酚酸酯( Mycophenolate mofetil, MMF)，是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA对淋巴细胞具有高度选择作用，是目前世界上在心脏移植已被证明效果良好的新型药物。

20. 骁悉的代谢特点 • 经口服给药吸收后，形成免疫抑制活性成分MPA。最大血浆浓度出现于服药后2小时。 • MPA经肝脏代谢形成MPAG，它是一种无活性的代谢产物，被分泌到胆汁中。 • 肠道细菌内葡萄糖醛酸酶将MPAG重新转变成MPA，而被重吸收和再循环利用。 • 90%以上的骁悉以MPAG形式通过尿液排泄。

21. 骁悉的免疫抑制机理 • 选择性抑制嘌呤合成的经典途径来阻止淋巴细胞的分化和增生，对其他类细胞则作用较小 • 抑制多种免疫粘附分子的功能：通过抑制糖基转移来抑制选择素和整合素等免疫粘附分子的功能；可能也干扰白细胞对内皮的粘附以及淋巴细胞和单核细胞向炎症部位的聚集。 • MMF能够抑制血管平滑肌细胞合成纤维细胞的迁移和增生，可能对心脏移植存在的冠脉增殖性疾病起到一定的预防和治疗作用。

22. 新型免疫抑制药物：骁悉 • 骁悉可用于急性排斥和难治性排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。 • 使用剂量可为1--1.5g qd po • 特殊剂量如果发生中性粒细胞减少应停止或减量。严重肾功能损害的病人（如肾小球滤过率每分钟1.73平方米小于25毫升），应避免超过每天2克的剂量。

23. 新型免疫抑制药物：骁悉 • 不良反应少见，可有轻度胃肠道不适，但一般能耐受，往往对症处理即可，或稍减量持续服用后，该胃肠道症状便会消失。其它曾报道过的有白血球减少等。 • 注意事项：一般止酸剂可以减低骁悉在胃肠道的吸收，故要避免使用。使用雷尼替丁则不会降低骁悉在胃肠道的吸收。骁悉不会影响环孢素的药理动力学。消胆胺能降低霉酚酸酯曲线下面积40％

24. 心脏移植术后感染 • 感染在心脏移植后非常常见，是移植术后早期仅次于排斥反应的第二位死亡原因，也是远期的第一位的死亡原因。 • 最常见的病毒感染是巨细胞病毒（CMV）感染，在心脏移植受体的感染率可达50%以上。也是术后第1年时死亡和出现并发症的主要原因。 • 另外，真菌和原虫感染分别占到7%和6%。一些机会感染如卡式肺囊虫和弓形虫感染，利用磺胺类和嘧啶类药物进行预防就能取得良好的结果。 • 除了术后早期外，细菌的感染并不常见，可能FK506和CsA的应用仍保持了较好的体液免疫能力。MMF等新型的抑制剂能够对体液免疫进行抑制，可能会增加细菌感染的几率。

25. 心脏移植感染的预防 • 术前处理：调整血糖、加强营养、控制已有的感染 • 免疫抑制剂：加强监测，选择合适的方案 • 药物预防：围术期预防性应用抗生素 • 供受体检测：HBsAg、EB、CMV和HIV等 • 无菌操作：包括血管穿刺、手术、气管插管等 • 移植监护病房：严格消毒管理，完善的监测设备

26. 心脏移植的现状：死亡危险因素

27. 心脏移植的现状：死亡危险因素 • 心肌缺血每增加1小时，死亡率增加约10% • 细胞病毒感染据报道有增加1年死亡率20%的机会。 • 另外，是否应用辅助循环装置，长期使用呼吸机，受体的年龄过大或太小，女性受体或供体等也是常见的危险因素。

28. 心脏移植的现状：死亡危险因素 • 免疫抑制剂的联合应用虽然能够大大减轻和延缓器官排斥反应，但还不能完全控制排异反应的发生。 • 远期死亡的主要原因是慢性排异反应导致的冠状动脉粥样硬化和以淋巴瘤为主的恶性肿瘤。

29. 国际心肺移植协会2001年年会统计报告：心脏移植术后心脏功能 （1994-2001）

30. 心脏移植现状：当前世界科研方向 • 免疫耐受的研究 • 转基因动物与异种移植 • 急性免疫排斥反应和 慢性免疫排斥反应 • 免疫抑制剂的开发应用 • 供心的心肌保护

31. 中国心脏移植发展历史和现状 • 1978年 上海 第一例心脏移植（存活109天） • 1992年 北京安贞医院 第二例心脏移植（存活 214天） • 此后，哈尔滨医科大学附属二院、福州协和医院和南京军区总医院等多家医疗中心先后完成100多例心脏移植。

32. 国内心脏移植工作的几点思考 • 追求新闻效应问题 集中在有条件和有经验的医疗中心开展心脏移植，有利于移植工作的顺利进行和工作总结，减少不必要的重复建设，更有效地保障心脏移植患者的健康。 • 缺乏基础性的科学研究工作 避免盲目将心脏移植作为科研型的临床工作，而是应该系统地深入地开展一些心脏移植的基础性科学研究。 • 心脏内外科协作 在手术适应症的选择，排斥反应的监测，围术期的管理等方面加强协作，进一步提高心脏移植的手术质量

33. 安贞医院心脏移植工作的基本情况

34. 安贞医院7例心脏移植受体年龄分布 2例 3例 1例 1例 1例

35. 心脏移植常规术前检查 • 血液和凝血机制：血常规及分类、凝血酶原时间、 ABO血型、肝肾功能、血脂、血糖、电解质、血气 • 尿、便常规 • 免疫学检查：淋巴细胞毒性抗体实验（PRA）、淋巴细胞毒性配合实验（LXM）、HLA分型 • 感染性病原体检查 • 组织学检查 • 辅助检查：心电图、胸片、肺功能检查、右心导管、超声心动图、心肌活检

36. 适应症的选择与术式分布 适应症的选择

37. 心脏移植术后早期处理 • 术后右心功能不全和三尖瓣返流较为常见，应注意早期应用前列腺素E1等药物。 • 窦房结功能不全，心率较缓一般可持续几周 • 阿托品对心脏移植术的心率改变无影响 • 中心静脉压和Swan-Ganz导管监测至少保留4天 • 通常应常规应用正性肌力药物 • 血流动力学状态经治疗仍不稳定，应警惕超急性排斥反应的发生。

38. 术后处理——免疫抑制治疗 • 术后给与甲基强地松龙 125mg iv q8h×3 • 三联免疫抑制方案： 环胞霉素A 5mg/kg po 9pm qd 或(环胞霉素A1约2mg/kg/day ivgtt) 骁悉 1g po 强的松 100mg po

39. 术后处理——急性排斥反应监测与治疗 • 一月以内：每周一次心肌活检 • 一月以上：临床症状，超声心动图，心 肌酶等综合因素提示存在排 斥反应的患者，进行心肌活 检。 • 急性排斥反应的冲击治疗 • 甲基强地松龙 1000mg ivgtt qd ×3d。 • 冲击后做心肌活检

40. 术后处理——感染的预防与处理 • 西力欣 1.5g iv q12h×1w • 大复康 50mg po qd ×2w • 阿昔洛韦 125 mg iv qd×1w 继以 200mg po qid • 对于CMV(R+/D+)者:更昔洛韦 5mg/kg iv bid×2w,继以阿昔洛韦 800mg qid×1m

41. 结 果

42. 供心缺血时间与吻合时间

43. 移植术后并发症

44. 两种术式比较

45. 结 论 • 存活病人心功能均为Ⅰ级，说明心脏移植手术效果良好，达到国内外先进水平 • 手术适应症更广泛 • 双腔静脉法手术技术的并发症发生率低 • 术后1月内，应保证每周一次心肌活检 • 早期CsA浓度可适当降低 • 术后感染是主要的并发症，因此应高度重视感染的预防

46. 展望未来 随着我国人们生活水平的提高，对健康需求的增加以及对疾病认识程度的加深，心脏移植手术必将在我国更加广泛地开展起来。同时也要求我们医务人员要不断地学习国内外的先进技术和经验，进一步加强对心脏移植基础和临床的科学研究，为保障我国人民的健康做出我们的最大贡献。